小細胞肺癌的預(yù)后因素.pdf

1、目的： 1.大約百分之三十至四十的小細胞肺癌(SCLC)首次臨床治療時處于局限期，他們的中位生存期是15至20個月，大約百分之二十至四十的局限期小細胞肺癌(LS—SCLC)患者生存期超過兩年，這在小細胞肺癌已被認(rèn)為是“長期”生存。在過去的幾十年，在北美和其他國家，局限期小細胞肺癌患者的存活率已被證實有了一定程度的改善。綜合療法是治療局限期小細胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并能顯著改善患者的生存。本研究試圖探討和界定已知及尚有爭議的，影響

2、局限期小細胞肺癌預(yù)后因素的重要性，特別是吸煙狀況和治療方案。 2.在不同類型的肺癌中，小細胞肺癌預(yù)后最差；聯(lián)合放療和化療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。然而，不同的治療方法結(jié)果也各有不同；治療過程中化療藥物的代謝速度和DNA損傷的修復(fù)，被認(rèn)作是不同的原因。本研究在谷胱甘肽合成和DNA修復(fù)途徑中，選擇基因單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記的方法，以便進一步核實它們與小細胞肺癌患者生存的關(guān)系。 材料和方法： 1.本項研究涉及1997年至2008年

3、，在美國梅奧醫(yī)院(Mayo Clinic)，284例局限期小細胞肺癌患者的診治和后續(xù)跟蹤，分短期生存者(<2年，163例)和長期生存者(>2年，121例)兩組，我們還根據(jù)患者自己的煙齡、確診后戒斷的時間等細分了五組。五組界定如下：(1)從未吸過煙及確診前10年或更早就已戒煙，(2)戒煙3—9年，(3)戒煙1—2年，(4)確診后戒煙，和(5)從未戒煙。吸煙的“劑量”或“強度”被定義為自我報告的每天包數(shù)(PPDs)，以及吸煙史的長短及總的包

4、/年數(shù)。 按年齡，性別，吸煙史，體力狀況評分(PS)，腫瘤復(fù)發(fā)或進展以及治療情況，用Cox比例風(fēng)險模型等項為基礎(chǔ)進行評估。 2.用248例混合性(局限期加廣泛期)小細胞肺癌(確診時間為1997—2006年間)血液DNA，從49種基因進行單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記、谷胱甘肽和DNA修復(fù)途徑的分型。我們選擇了與谷胱甘肽途徑相關(guān)的基因，即選擇包括同工酶和膜結(jié)合轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)的29種基因。從DNA修復(fù)途徑選擇了另外的20個基因，這些基因與

5、肺癌或其他癌癥的生存和治療反應(yīng)相關(guān)。使用Illumina GoldenGate custom panel定制設(shè)計基因型，即419個為單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記，其中，267個來自谷胱甘肽途徑，152個來自DNA修復(fù)途徑。基因轉(zhuǎn)型率是由每一個單核苷酸多態(tài)性與Hardy—Weinberg平衡評估后獲得的。單核苷酸多態(tài)性與基因轉(zhuǎn)型率低于95％，或不在Hardy—Weinberg平衡中，或在本研究群體中是單一的情況，則不進行進一步分析。患者研究的描述性

6、分析：由生存狀態(tài)為指標(biāo)對248例患者的臨床特點進行了首次總結(jié)。為判斷在基本遺傳分析中是否需要變量調(diào)整，對臨床變量是否與生存有關(guān)進行了評估。對每個變量我們都獲得了卡普蘭曲線，并使用Cox比例危險率回歸方式。本研究在調(diào)整常規(guī)臨床變量后，對患者生存進行了包括單核苷酸多態(tài)性、全基因以及單體型水平的相關(guān)分析。 實驗結(jié)果： 1.284例局限期小細胞肺癌患者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)和臨床資料，顯示了兩個對照組的年齡、性別、戒煙狀態(tài)、復(fù)發(fā)或進展情

7、況，化療開始后一個月，加上放療和預(yù)防性腦照射有很顯著的生存差別。年輕患者的壽命更有可能超過兩年。更多的婦女比男子存活期大于兩年。兩組間吸煙狀況和年吸煙量無顯著差異，然而戒煙顯示出對于生存的積極影響。局限性小細胞肺癌患者的復(fù)發(fā)或進展縮短了治療后的生存期。而兩組間早期或晚期胸部放射治療無顯著差異，確診后一個月就開始化療時，更多的病人生存期超過兩年。聯(lián)合放化療和預(yù)防性腦照射能改善預(yù)后，但不同的化療組合對生存并沒有表現(xiàn)出顯著的影響。主要結(jié)果如下

8、：(1)雖然在確診出小細胞肺癌時，患者吸煙(既往或現(xiàn)吸煙者)，和吸煙強度(包/年)都不是顯著的生存預(yù)測項，相比繼續(xù)吸煙者(沒有戒煙)，確診后戒煙的病人死亡風(fēng)險減少了50％(HR=0.50，95％ CI0.36-0.77)。(2)胸部放射治療和鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療可顯著延長生存的時間，但開始化療或放射治療的時間(確診后一個月內(nèi)或之后)對生存時間沒有顯著影響。(3)其他已知因素調(diào)整后，體力狀況較差并不預(yù)示生存期更短。 2.在成功的3

9、75個單核苷酸多態(tài)性基因分型中，在調(diào)整年齡、性別、腫瘤分期、治療方式和吸煙史后，21個明顯與生存有關(guān)。這21個多態(tài)單核苷酸，位于11個基因中(7個在谷胱甘肽、4個在DNA修復(fù)途徑中)。依據(jù)所觀察到的核苷酸多態(tài)性相關(guān)性，用全基因分析確認(rèn)了11個基因中的3個：即GSS、ABCC2和XRCC1；經(jīng)單體型分析，確定這三個基因的單體型組合以及基因所在位置。進一步分析確定了在GSS和ABCC2的幾個單體型均與小細胞肺癌整體存活率顯著正相關(guān)；而在XR