吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠的研制.pdf

1、眼用即型凝膠(in Situ Forming Eye Gel)是以溶液狀態(tài)滴入給藥后，能夠在用藥部位發(fā)生相轉變，形成非化學交聯的半固體制劑，該遞藥系統(tǒng)具備液體制劑與凝膠制劑的雙重優(yōu)勢，在室溫條件下為液體，以溶液形式結膜囊內給藥后，因眼部結膜囊內溫度較高，會迅速在眼內發(fā)生膠凝形成半固體狀凝膠，在結膜囊內滯留時間較長，可以延長藥物眼部滯留、減少藥物流失，提高制劑的生物利用度。
　　 目的：本文以吲哚美辛(IDM)為模型藥物，選用泊洛

2、沙姆P407和泊洛沙姆P188為凝膠基質材料，制備具有適宜膠凝溫度的溫敏型眼用即型凝膠，考察凝膠中藥物釋放規(guī)律，對溫敏型眼用即型凝膠的淚液消除動力學與生物利用度進行探討。
　　 方法：處方篩選與優(yōu)化：在參考文獻的基礎上，對基質材料泊洛沙姆407和P188經人工淚液稀釋前后膠凝溫度進行了考察，采用星點設計-效應面法優(yōu)化處方，并進行優(yōu)化處方驗證。
　　 體外釋放研究：選用無膜溶蝕模型，以人工淚液為釋放介質，在規(guī)定時間點取樣，

3、考察凝膠溶蝕及藥物釋放行為，對藥物釋放機理進行探討。采用紫外分光光度法(UV)進行釋放度和含量測定考察
　　 穩(wěn)定性實驗：將最優(yōu)處方的吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠分別進行強光照射試驗、低溫試驗與加速實驗，測定凝膠性狀、pH值、膠凝溫度、含量以考察制劑的穩(wěn)定性。
　　 家兔眼部刺激性試驗：以生理鹽水為對照，采用同體左右側自身對比方法，在規(guī)定時間，單次給藥與多次給藥后，對兔眼部刺激癥狀進行檢查、記錄，依照Draize眼部刺激性

4、試驗評分標準，評價制劑的眼部刺激性。
　　 體內藥動學實驗：以家兔為實驗動物，采用隨機分組的方法將家兔分為兩組，分別給予吲哚美辛滴眼液(對照組)和吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠(實驗組)。在設定時間點取樣，采用高效液相色譜法測定兔眼結膜囊內淚液樣品中吲哚美辛的濃度，計算藥代動力學參數，評價吲哚美辛滴眼液和吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠的相對生物利用度。
　　 結果：以人工淚液稀釋前后膠凝溫度為指標對處方篩選，得出吲哚美辛溫敏型眼

5、用即型凝膠的最佳處方基質組成為24.48％P407、1.46％P188，體外凝膠溶蝕和藥物釋放符合零級動力學方程。
　　 穩(wěn)定性實驗：強光照射試驗結果發(fā)現，吲哚美辛眼用即型凝膠在強光照射下，含量稍有降低，表明制劑對光不穩(wěn)定，應避光保存。低溫試驗與加速實驗結果，各項指標無明顯變化。
　　 兔眼刺激性試驗結果：單次給藥與多次給藥對兔眼均無明顯刺激。
　　 家兔淚液消除動力學研究結果：吲哚美辛體溫敏感眼用凝膠藥-時曲線