鈣調磷酸酶調節(jié)蛋白1(RCAN1)與NF-κB相互作用機制及其影響白血病細胞活力的研究.pdf

1、核轉錄因子-κB屬于核轉錄因子家族，這些轉錄因子和逆轉錄癌基因蛋白vRel具有同源性。在急性淋巴細胞性白血病(ALL)，急性髓系白血病(AML)，霍奇金氏淋巴瘤等這些血癌以及其他多種實體瘤中，NF-κB的活性處于一個非正常的高水平(1-4)。被激活的NF-κB具有抗凋亡的作用，并且被認為是多種腫瘤的一種關鍵存活因子(5，6)。在TEL-JAK2轉基因鼠的人類T-ALL模型中(7)，NF-κB的缺失緩解了白血病的發(fā)生。在白血病模型鼠以及人

2、類ALL細胞中，抑制了NFκB的信號通路將有效的抑制了腫瘤的生成(8)。對NF-1B信號通路的抑制作用被認為是那些皮脂性，非皮脂性抗炎癥藥物和天然及合成的化合物用于治療和防治腫瘤的重要機制。
　　 哺乳動物中NF-κB的家族由五個成員組成，分別為NF-κBl(p50)，NF-κB2(p52)，RelA(p65)，RelB和C-Rel，這些家族成員分別組成了多種同源或異源的二聚體(9)。NF-κB的抑制子IκBs對NF-1B的活性

3、有緊密調節(jié)作用(10)。IκBs結合到NFκB的二聚體上，從空間上遮掩了它們的核定為序列，導致NF-κB滯留在胞漿內。當細胞被腫瘤壞死因子TNFα(tumor necrosis factorα，TNFα)和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等刺激物激活時(11，12)，IκBα的第32和36位絲氨酸殘基保守位點被磷酸化，磷酸化后的IκBα將被泛素化，隨之被蛋白酶體降解(13)。IκBα被蛋白酶體降解后，NF-κB二聚

4、體將被釋放，并轉移到細胞核內，接著進行目的基因的轉錄調控(9)。另一種NF-κB激活機制為IκBα第42位絡氨酸的磷酸化(14，15)，有的研究表明第42位絡氨酸磷酸化后IκBα會被降解，有的則顯示IκBα不會被降解(15-17)。
　　 在唐氏綜合癥關鍵區(qū)域(Down Syndrome Critical Region， DSCR)(18，19)中首次被發(fā)現(xiàn)的基因，鈣調磷酸酶調節(jié)蛋白RCAN1(regulator of calc

5、ineurin1， RCAN1)，能與神經(jīng)鈣調節(jié)蛋白calcineurin亞基A相互作用，由此抑制了calcineurin在體內和體外的活性(20-24)。有趣的是，RCAN1不僅能通過抑制calcineurin的活性來抑制NFAT的信號通路(25)，而且能被calcineurin-NFAT信號通路激活，例如鈣離子，VEGF，血管緊張素Ⅱ，TNF-α等（26，27），由此RCAN1的基因調控形成了負反饋調節(jié)。這種緊而有序的RCAN1負反

6、饋調節(jié)預示著RCAN1在細胞功能的調節(jié)有重要作用。最近的一些研究表明，RCAN1與癌癥相關聯(lián)。在單拷貝RCAN1轉基因小鼠中，RCAN1能有效地抑制腫瘤生長，這種抑制作用是由于calcineurn信號通路被抑制，以至于在腫瘤生長中血管生成被抑制(28，29)。因此，可以合理的推測cyclosporinA和FK506，以及能特異性抑制calcineurin的免疫反應抑制藥，將會抑制腫瘤血管的生成。然而，奇怪的是，許多臨床研究顯示，一些患者

7、在進行一系列復雜的移植并接受長期的免疫抑制治療后，他們患癌癥的概率明顯增高(30)。到目前為止，這種具體機制尚未清楚，然而，這些研究預示著RCAN1除了抑制calcineurin信號參與了腫瘤發(fā)生外，將還會有一種新的機制參與腫瘤發(fā)生。由于在癌癥中NF-κB有重要作用，因此我們將研究RCAN1和NF-κB在腫瘤的發(fā)生中是否有相關作用。
　　 在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)RCAN1能抑制NF-κB的活性。具體機制為RCAN1能與IκBα