UGT1A1基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風險的關系.pdf

1、乳腺癌是女性最常見的、導致癌癥相關性死亡的主要惡性腫瘤之一。乳腺癌是一種激素相關性腫瘤，長期暴露于高水平的外源性及內源性雌激素是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。雌激素與乳腺組織發(fā)育增殖相關，它可以與細胞內受體結合，促進轉錄因子的活化，并促進線粒體DNA的轉錄及環(huán)磷酸腺苷、腫瘤壞死因子、表皮生長因子的產生。雌激素的代謝產物也被證明具有促進細胞增殖的作用并能導致DNA損傷。基因多態(tài)性在雌激素的生成、代謝及信號轉導等方面起著重要作用。參與雌激素

2、的代謝基因的遺傳變異，可導致患乳腺癌的患病風險增加。這個假說在包括細胞色素P450酶存在多態(tài)性檢測，兒茶酚-O-甲基轉移酶，谷胱甘肽S-轉移酶和N-乙酰轉移酶等不同酶代謝途徑方面都得到流行病學的驗正。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGTs)是一種重要的Ⅱ相反應酶，參與體內葡萄糖醛酸化反應過程。在包括類固醇激素在內的內源性物質及致癌物質的代謝過程中有著重要作用。試驗證明尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶1A1參與雌激素及其代謝產物兒茶酚胺的葡萄糖醛

3、酸化反應。UGT1A1基因突變可導致雌激素代謝障礙，從而增加乳腺癌患病風險。國內外已有研究證明UGT1A1*28與乳腺癌的發(fā)病密切相關，但是UGT1A1*6與中國女性乳腺癌發(fā)病風險的關系還沒有文獻報道。
　　 目的:分析UGT1A1*28及UGT1A1*6與乳腺癌發(fā)病風險之間的關系，指導乳腺癌的早期診斷及預防。
　　 方祛:本研究共納入46名女性乳腺癌患者作為實驗組，15名消化道腫瘤患者、13名健康女性作為對照組。所有研

4、究對象均為亞洲、漢族，且健康女性三代內直系親屬無惡性腫瘤家族史。利用血液基因組DNA提取試劑盒，提取乳腺癌患者、消化道腫瘤患者及健康女性外周靜脈血DNA。根據UGT1A1目的基因序列，設計兩對特異性引物，以提取的DNA為模板，分別進行PCR擴增UGT1A1基因的啟動子區(qū)（*28位點）和第一外顯子區(qū)域（*6位點）的序列。然后應用DNA測序儀進行測序，根據測序峰圖和序列，分析得出樣本基因型是野生型、雜合突變型或純合突變型。同時應用免疫組織化

5、學染色方法，對乳腺癌患者病理組織石蠟切片進行檢測，ER、PR、HER-2表達狀態(tài)。最后通過統(tǒng)計學方法對乳腺癌患者與及健康女性進行對比來分析UGT1A1基因多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病風險的關系。
　　 結果:
　　 1實驗組與對照組UGT1A1*28與UGT1A1*6基因頻率分布:
　　 1.1乳腺癌患者整體UGT1A1*28基因頻率分布:89％(n=41)為野生型(*1/*1)，11％(n=5)為雜合突變型（*1/*28

6、），未發(fā)現(xiàn)純合突變型(*28/*28)。UGT1A1*6基因頻率分布:67％(n=31)為野生型(G/G)，26％(n=12)為雜合突變型(G/A)，7％(n=3)為純合突變型(A/A)。
　　 1.2消化道腫瘤患者UGT1A1*28基因頻率分布:87％(n=13)為野生型(*1/*1)，13％(n=2)為雜合突變型(*1/*28)，未發(fā)現(xiàn)純合突變型(*28/*28)。UGT1A1*6基因頻率分布:60％(n=9)為野生型(G/

7、G)，40％(n=6)為雜合突變型(G/A)，未發(fā)現(xiàn)純合突變型(A/A)。
　　 1.3正常女性UGT1A1*28基因頻率分布:61％(n=8)為野生型（*1/*1），39％(n=5)為雜合突變型(*1/*28)，未發(fā)現(xiàn)純合突變型(*28/*28)。UGT1A1*6基因頻率分布:100％(n=13)為野生型(G/G)，未發(fā)現(xiàn)雜合突變型(G/A)及純合突變型(A/A)。
　　 2乳腺癌患者與正常健康女性兩組間UGT1A1*

8、28與UGT1A1*6基因頻率分布比較:UGT1A1*28基因分布無明顯差異（x2=3.679，P=0.055）。UGT1A1*6基因概率明顯高于正常女性（x2=4.095，P=0.043）。
　　 3消化道腫瘤患者與正常女性兩組間UGT1A1*28與UGT1A1*6基因頻率分布比較:UGT1A1*28基因頻率分布無明顯差異（P=0.198）。UGT1A1*6基因概率明顯高于正常女性(P=0.018)。
　　 4消化道腫

9、瘤患者與乳腺癌患者相比UGT1A1*28及UGT1A1*6基因分布頻率均無明顯差別(P＞0.05)。
　　 5UGT1A1*6基因頻率分布與臨床相關因素間關系
　　 5.1乳腺癌患者ER、PR、HER-2不同表達狀態(tài)UGT1A1*6基因頻率分布無明顯不同（P＞0.05）。
　　 5.2乳腺癌患者是否絕經UGT1A1*6基因頻率分布無明顯不同(P＞0.05)。
　　 5.3乳腺癌患者有無遠處轉移及原發(fā)腫瘤大