S-,79-株腮腺炎減毒活疫苗人群免疫保護(hù)效果研究.pdf

1、腮腺炎病毒感染是兒童及早期成人一個潛在的嚴(yán)重危險(xiǎn)，可導(dǎo)致腦膜炎（15%）、感覺神經(jīng)型耳聾（5/10萬）、胰腺炎（4%）、睪丸炎（20%-30%青春后期的男性感染者）及流產(chǎn)（25%，通常發(fā)生于孕期的前三個月）。國外成功的經(jīng)驗(yàn)表明對兒童進(jìn)行腮腺炎疫苗接種是預(yù)防控制流行性腮腺炎的重要措施。我國于1979年從美國引入Jeryl-Lynn毒株，在原代雞胚細(xì)胞減毒傳3代后生成S79毒株。1990年開始衛(wèi)生部上海、北京和蘭州生物制品研究所獲許生產(chǎn)含S

2、79株的腮腺炎疫苗，至今已經(jīng)超過1億劑腮腺炎疫苗用于中國兒童預(yù)防腮腺炎。國內(nèi)有關(guān)該疫苗的研究多為人群血清抗體陽轉(zhuǎn)研究，但該疫苗是否有積極的免疫保護(hù)效果，尚未達(dá)成共識。 循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based medicine，EBM）現(xiàn)在已形成了以最佳、最新的科研結(jié)果為依據(jù)的科學(xué)評價(jià)文獻(xiàn)的方法學(xué)和重證據(jù)的科學(xué)思維方法，可對文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，可得到定量的指標(biāo)結(jié)果。循證疫苗學(xué)概念也被相繼提出，目前國內(nèi)尚未見到循證醫(yī)學(xué)在疫苗效果評價(jià)方

3、面應(yīng)用的報(bào)道。 國內(nèi)對于疫苗的研究往往限于研制和開發(fā)過程，缺乏正式使用后大范圍人群的評估。隨機(jī)對照現(xiàn)場試驗(yàn)研究通常是在良好的條件下對疫苗效力進(jìn)行評估，得來的疫苗保護(hù)效力數(shù)據(jù)不能直接轉(zhuǎn)變成疫苗的保護(hù)效果。因?yàn)樵趯?shí)際的常規(guī)免疫中，不是所有的易感兒童在暴露于危險(xiǎn)因素前會被免疫或者接受全程的疫苗接種。而且，實(shí)際的接種者不只是那些健康且對于疫苗反應(yīng)很好的兒童，而這部分人通常在臨床試驗(yàn)中被采納，對于減毒活疫苗而言，實(shí)際應(yīng)用中的冷鏈保持也是一

4、個問題。只有從病人及人群進(jìn)行研究才能更好地對疫苗免疫效果進(jìn)行評估，臨床試驗(yàn)證明有效的疫苗應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行上市后大規(guī)模人群應(yīng)用后的研究，這樣才能得到真實(shí)的保護(hù)效果。從公共衛(wèi)生的角度而言，對于疫苗的實(shí)際保護(hù)效果應(yīng)予以研究。 分類與回歸樹分析是一種非參數(shù)回歸模型，當(dāng)應(yīng)變量是分類變量時為分類樹分析，近年來在國外開始大量應(yīng)用，該模型利用遞歸分型將人群分為不同的亞群進(jìn)行分析，它對預(yù)測變量的數(shù)據(jù)類型無任何要求，可用于多因素研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，尤其適

5、合于自變量有相關(guān)關(guān)系時。 第一部分： S79株腮腺炎疫苗人群抗體陽轉(zhuǎn)研究系統(tǒng)評價(jià) 利用模糊數(shù)學(xué)Meta分析法和病例系列研究分析方法，通過復(fù)習(xí)既往關(guān)于該疫苗在兒童中抗體陽轉(zhuǎn)研究的文獻(xiàn)，探討S79株腮腺炎減毒活疫苗在人群中的血清陽轉(zhuǎn)效果。 方法： 1．檢索MEDLINE、中國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)全文數(shù)據(jù)庫和中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（1994-2008），以及近10年國內(nèi)免疫生物制品會議論文集，收集符合條件的文獻(xiàn)資料。

6、2．模糊數(shù)學(xué)Meta分析：對象為設(shè)置對照的血清陽轉(zhuǎn)研究，按疫苗組（V）及對照組（C）的接種疫苗后抗體分為陽轉(zhuǎn)和未陽轉(zhuǎn)2個等級，以每一等級陽轉(zhuǎn)的發(fā)生百分率為指標(biāo)，分別計(jì)算疫苗組和對照組的效果值（L），最后得綜合療效相對值（M）。 3．病例系列研究綜合分析：對象為未設(shè)置對照的血清陽轉(zhuǎn)研究，納入的文獻(xiàn)要求觀察期限在2個月內(nèi)，腮腺炎抗體檢測方法一致。 小結(jié)： 人群血清陽轉(zhuǎn)研究是采集受試者雙份血，統(tǒng)計(jì)陰性者接種疫苗后一段時

7、間后發(fā)生抗體陽轉(zhuǎn)的比例，我們利用兩種研究方法，對S79株腮腺炎疫苗的血清陽轉(zhuǎn)研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童對1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗短期內(nèi)有較好的、相近的抗體反應(yīng)，接種1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗3年后仍有一定的保護(hù)性抗體。 第二部分： S79株腮腺炎疫苗對腮腺炎臨床發(fā)病保護(hù)效果的配對病例對照研究 腮腺炎是對廣州市兒童健康的一個重大威脅，2004年及2005年廣州市分別報(bào)道5171和7934名腮腺炎病例（發(fā)病率

8、分別為70．36/10萬和105．53/10萬）。S79疫苗自1995年起在廣州應(yīng)用，為評估該疫苗應(yīng)用于人群的公共衛(wèi)生角色，我們對其疫苗的保護(hù)效果進(jìn)行回顧性調(diào)查研究。 方法： 1．病例來源于中國疾病預(yù)防控制傳染病監(jiān)測信息系統(tǒng)，2006年9月至2007年3月間廣州市報(bào)告的腮腺炎臨床診斷病例。 2．對照為從來未出現(xiàn)過單側(cè)或雙側(cè)腮腺或唾液腺腫大者，由調(diào)查人員根據(jù)監(jiān)護(hù)人聯(lián)系電話確認(rèn)或面對面對兒童的監(jiān)護(hù)人進(jìn)行訪談確認(rèn)。按照

9、性別、年齡和居住地（如同一個居委或村）進(jìn)行配對。利用廣州市兒童預(yù)防接種管理信息系統(tǒng)選擇對照，為每個病例選取3個候選的對照進(jìn)行配對，最終選取1個和病例出生日期最近的兒童作為對照。 3．在廣州市兒童預(yù)防接種管理信息系統(tǒng)有免疫接種記錄，且年齡在8月齡至12歲的兒童作為研究對象，獲取的信息包括兒童的基本信息及接種情況。 4．疫苗的保護(hù)效果（Vaccine Effectiveness，VE）=1-調(diào)整OR，此處OR為病例及對照的接

10、種和未接種的暴露率的比值比。利用Epidata3．1錄入數(shù)據(jù)，導(dǎo)出成Excel格式后對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行清理。以COX回歸模型擬合條件Logistic回歸模型（conditional logistic regression model，CLRM），計(jì)算OR及其95%可信限（CI）。 小結(jié)： 疫苗上市后研究發(fā)現(xiàn)1劑S79腮腺炎減毒活疫苗對預(yù)防臨床腮腺炎存在有效的保護(hù)效果，不同年齡的兒童的既往保護(hù)效果相近。 第三部分： S

11、79株腮腺炎疫苗在腮腺炎暴發(fā)中的保護(hù)效果配對病例對照研究 為評估國產(chǎn)S79株腮腺炎減毒活疫苗在人群應(yīng)用后的實(shí)際公共衛(wèi)生保護(hù)效果，我們利用廣州市小學(xué)的暴發(fā)腮腺炎病例，進(jìn)行該疫苗對暴發(fā)病例保護(hù)效果的配對病例對照研究。 方法： 1．取廣州市小學(xué)2007年腮腺炎暴發(fā)的臨床診斷病例，腮腺炎暴發(fā)的定義為1個學(xué)校1周內(nèi)發(fā)生至少3名病例。 2．按照性別、年齡和居住地進(jìn)行配對，對照為既往未出現(xiàn)過單側(cè)或雙側(cè)腮腺或唾液腺腫大，

12、由班主任協(xié)助調(diào)查員進(jìn)行電話確認(rèn)或面對面對兒童的監(jiān)護(hù)人進(jìn)行訪談確認(rèn)。 小結(jié)： 疫苗上市后保護(hù)效果研究發(fā)現(xiàn)S79腮腺炎減毒活疫苗對腮腺炎暴發(fā)存在有效的保護(hù)作用。 第四部分： 1劑S79腮腺炎疫苗不同接種起始年齡及接種后保護(hù)效果衰減研究 之前分別對社區(qū)的臨床腮腺炎病例及學(xué)校暴發(fā)腮腺炎病例進(jìn)行1：1配對，得出1劑S79腮腺炎減毒活疫苗的保護(hù)效果分別是86．0%（95%CI，77．2%-91．5%）及80．4%（9

13、5%CI，60．0%-90．4%）。我們將1劑S79疫苗保護(hù)效果的數(shù)據(jù)庫合并，進(jìn)一步分析相關(guān)指標(biāo)。 方法： 將第二部分及第三部分論述的數(shù)據(jù)庫（1劑S79疫苗）的主要變量合并，計(jì)算1劑S79腮腺炎減毒活疫苗總的保護(hù)效果、不同接種年齡的保護(hù)效果及接種該疫苗在接種后不同時間的保護(hù)效果。 小結(jié)： 接種1劑該疫苗的保護(hù)效果為84．6%（95%CI，76．9%-89．7%），未發(fā)現(xiàn)不同接種起始年齡的保護(hù)效果的統(tǒng)計(jì)學(xué)差

14、別，接種后保護(hù)效果衰退不明顯。說明該疫苗具有較好的保護(hù)作用，且一旦接種成功，具有較好的遠(yuǎn)期保護(hù)效果。 第五部分：預(yù)防接種從業(yè)人員培訓(xùn)模式研究及成績影響因素分類樹分析 為提高廣州市預(yù)防接種從業(yè)人員的業(yè)務(wù)水平，實(shí)施以預(yù)防接種為主的綜合干預(yù)措施，降低廣州市流行性腮腺炎的發(fā)病，我們自2003至2005年對全市所有在崗及新上崗的從業(yè)人員進(jìn)行了系統(tǒng)培訓(xùn)并進(jìn)行嚴(yán)格考核。利用分類樹分析模型，對廣州市3年來培訓(xùn)考核的成績的影響因素進(jìn)行探討

15、，分析預(yù)防工作人員上崗培訓(xùn)模式及培訓(xùn)重點(diǎn)對象。 方法： 參加培訓(xùn)人員為廣州市所有預(yù)防接種門診的從業(yè)人員，集中授課四天時間?？己?天，包括操作及理論部分，其中操作采用標(biāo)準(zhǔn)化形式，分為10個標(biāo)準(zhǔn)評分步驟，學(xué)員間循環(huán)進(jìn)行皮內(nèi)注射法操作；建立考試試題庫，每次自題庫中隨機(jī)抽取考試題目。主要采用CART5．0進(jìn)行多因素分析。 小結(jié)： 此種培訓(xùn)模式可作為一種上崗培訓(xùn)模式來推廣。對考試及格與否的多因素分類樹分析中，年齡和

16、工作年限是最強(qiáng)的影響因素。此后培訓(xùn)的重點(diǎn)對象應(yīng)該是年齡高于42．5歲而工作年限低者。分類樹模型結(jié)果容易理解，是一種值得推廣的多因素分析方法。 結(jié)論： 我們利用模糊數(shù)學(xué)Meta分析及病例系列研究方法，對S79腮腺炎減毒活疫苗的血清免疫反應(yīng)性研究的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童對1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗短期內(nèi)有較好的、相近的抗體反應(yīng)，接種1劑S79株腮腺炎減毒活疫苗3年后仍有一定的保護(hù)性抗體。利用1：1配對病例對照