高分化胰腺癌多藥耐藥機制及靶向逆轉(zhuǎn)的初步研究.pdf

1、從多藥耐約膜轉(zhuǎn)運蛋白角度探討高分化胰腺癌的耐藥及調(diào)控機制;研究阻斷體外培養(yǎng)的人高分化胰腺癌細胞株SW1990IGF-1R環(huán)路對多藥耐藥蛋白MRP表達的調(diào)節(jié)作用;評價IGF-1R反義寡核苷酸轉(zhuǎn)染對SW1990胰腺癌細胞株化療敏感性的影響.1、MRP是高分化胰腺癌組織中的"優(yōu)勢耐藥蛋白",在胰腺癌和癌周組織中的差異性表達提示它是腫瘤發(fā)生和行進過程中獲得的一種新型耐藥機制;2、IGF-1R作為許多惡性腫瘤的共性標志物,是一種具有強大生物學活性

2、的調(diào)節(jié)因子,在高分化腺癌組織中過度表達,可能參與多藥耐藥蛋白MRP的調(diào)控,是MRP 的重要上游事件;3、體外培養(yǎng)的SW1990人胰腺癌細胞株同時高表達IGF-1R和MRP,可作為研究原發(fā)性多藥耐藥的良好細胞模型;4、與前期的反義技術相比較,該研究所設計的IGF-1R反義寡核苷酸對IGF-1R的干預在起效時間、下調(diào)幅度和持續(xù)抑制上都有明顯提高,這得益于IGF-1R反義寡核苷酸靶序列的確立、活性基團的修飾和Fugene<'TM>6試劑的輔助

3、轉(zhuǎn)染;5、IGF-1R反義寡核苷酸可明顯抑制胰腺癌細胞株SW1990的MRP表達,證實IGF-1R對MRP的調(diào)控作用,即通過某種內(nèi)在化機制在mRNA水平干擾MRP的基因表達,進而調(diào)節(jié)MRP蛋白的水平;6、MRP并非腫瘤特異性,正常組織亦有表達,采用反義技術抑制胰腺癌特異性產(chǎn)物IGF-1R繼而下調(diào)MRP的表達水平,實現(xiàn)了對高分化胰腺癌MRP調(diào)控的靶向性和高效性;7、IGF-1R反義寡核苷酸通過抑制MRP的表達,減少SW1990胰腺癌細胞對

4、化療藥物的外排,提高胞內(nèi)藥物的蓄積濃度,逆轉(zhuǎn)胰腺癌的多藥耐藥性;8、IGF-1R反義寡核苷酸對SW1990胰腺癌細胞具有一定的殺傷效應,靠細胞凋亡實現(xiàn);而轉(zhuǎn)染聯(lián)合化療對腫瘤細胞的殺傷作用明顯增強,根據(jù)胞內(nèi)化療藥物蓄積濃度的大小選擇凋亡或壞死的方式以清除胰癌細胞;IGF-1R反義寡核苷酸的轉(zhuǎn)染劑量與化療藥物濃度存在交互作用,可為個性化用藥提供指導;9、IGF-1R反義寡核苷酸能抑制人胰腺癌細胞株SW1990的增殖活力,使細胞停滯于G〈,0