FASN基因促骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移及其機(jī)制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 0 9 級(jí)博士學(xué)位論文F A S N 基因促骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移及其機(jī)制研究I n v e s t i g a t i o no f F a t t y A c i dS y n t h a s e ( F A S N ) p r o m o t em i g r a t i o n a n d i n v a s i o no f O s t e o s a r c o m a c e l la n d i t sm o

2、 l e c u l a rM e c h a n i s m s課題來源：江西省自然科學(xué)基金( N 0 ：2 0 1 1 4 B A B 2 0 5 0 9 3 )專 業(yè) 名 稱學(xué)位申請人指 導(dǎo) 教 師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員骨外科劉志禮尹慶水教授徐達(dá)傳劉景發(fā)靳安民梁 德白 波論文評閱人 黃東生徐中和陳建庭2 0 1 2 年5 月3 日 廣州摘要號(hào)途徑主要是P 1 3 K ／A k t 信號(hào)途徑。現(xiàn)已證實(shí)H E R 2 能夠在沒有

3、細(xì)胞外配體的情況下發(fā)生自身磷酸化激活，并通過激活P 1 3 K ／A k t 通路及N F ．r ．B 轉(zhuǎn)錄途徑，促進(jìn)包括骨肉瘤在內(nèi)的多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。近來研究表明脂肪酸代謝途徑在惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中起著非常重要的作用。研究證實(shí)脂肪酸代謝途徑中起關(guān)鍵作用的痛基因F A S N 在多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)過表達(dá)，并且不受正常細(xì)胞中調(diào)節(jié)信號(hào)的調(diào)控，自行合成大量脂類物質(zhì)，用于細(xì)胞膜類結(jié)構(gòu)的構(gòu)造，滿足腫瘤細(xì)胞不斷增殖的需要，抑制F A S N 能

4、有效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖。隨著對F A S N 研究的深入，F(xiàn) A S N在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用也開始受到越來越多的關(guān)注。F A S N 在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌高表達(dá)與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移正相關(guān)，并且F A S N 高表達(dá)是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要特征。最近有研究表明抑制F A S N 能有效的抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，但是其具體分子機(jī)制尚未見報(bào)道。另外，F(xiàn) A S N 在骨肉瘤組織細(xì)胞中的表達(dá)情況、是否與骨肉瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)及

5、其分子機(jī)制尚未見報(bào)道。研究表明F A S N 是H E R 2 的一個(gè)重要調(diào)控蛋白。最近在人乳腺上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)F A S N過度過表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性脂肪酸( F A ) 大量合成，而內(nèi)源性F A 大量生物合成作為內(nèi)在的刺激信號(hào)引起H E R 2 二聚化并發(fā)生自身磷酸化而活化，隨后進(jìn)一步激活其下游的P 1 3 K ／A k t 信號(hào)通路和N F ．1 c B 轉(zhuǎn)錄途徑。為此，我們推測F A S N 可以通過激活H E R 2 ／P 1

6、 3 K ／A K T ／N F ．r , B 信號(hào)通路促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。為探討F A S N 在骨肉瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及其分子機(jī)制，我們以p c D N A 6 ．2 ．G W ／E m G F P ．m i R 為載體構(gòu)建靶向F A S N 基因的m i R N A 的表達(dá)載體，轉(zhuǎn)染骨肉瘤細(xì)胞抑制F A S N 的表達(dá)水平，劃痕愈合實(shí)驗(yàn)和T r a n s w e l l 侵襲實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞的遷徙、侵襲能力的變化；R T ．