偕二膦酸類骨靶向抗腫瘤化合物的合成.pdf

1、偕二膦酸類化合物是以P-C-P鍵為特征的類似天然焦磷酸的一類低聚膦酸類化合物，具有多種生物學功能和顯著的趨骨特性，這類化合物的研究引起了人們的廣泛興趣.以小分子偕二膦酸化合物作為骨靶向性載體的骨靶向藥物研究近年來開始受到人們的重視。天然產(chǎn)物鬼臼毒素具有顯著的抗癌活性，因此，利用偕二膦酸的趨骨性，將偕二膦酸類化合物與鬼臼毒素鍵合，合成新型抗腫瘤藥物的開發(fā)前景廣闊。 目的：分別對亞甲基偕二膦酸四乙酯及鬼臼毒素進行結(jié)構(gòu)改造，將二者通過

2、不同的方式偶聯(lián)而合成新的骨親和性的抗腫瘤衍生物。以不同的腫瘤細胞進行活性篩選，以確定其體外抗腫瘤活性，并對其做骨吸附實驗。 方法：1.亞甲基偕二膦酸四乙酯結(jié)構(gòu)改造：用亞磷酸三乙酯和二溴甲烷為原料制備亞甲基偕二膦酸四乙酯。以無水的THF為溶劑，用NaH與亞甲基偕二膦酸四乙酯作用后，得到其鈉鹽化合物(I)后分別做以下處理：(1)將化合物(I)分別與對(間、鄰)硝基溴芐反應(yīng)，所得產(chǎn)物通過催化氫化還原得到系列衍生物；(2)將化合物(I)

3、與2-溴乙酸乙酯反應(yīng)，將所得產(chǎn)物經(jīng)LiOH水解后酸化得到3，3-雙(二乙氧膦酰)丙酸；(3)將化合物(I)分別與對(間、鄰)氰基溴芐反應(yīng)，將所得產(chǎn)物用硼氫化鈉還原得到系列衍生物。2.亞磷酸二乙酯、原甲酸三乙酯與二芐胺混合反應(yīng)直接合成雙(二乙氧膦?；?甲基胺。3.鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)改造：將鬼臼毒素在三氟乙酸催化下與疊氮鈉反應(yīng)，所得產(chǎn)物用甲酸銨、Pb/C進行還原得到4β-氨基-4-脫氧鬼臼毒素，將其與丁二酸酐在無水的二氯甲烷中反應(yīng)得到4β-(3

4、-羧基丙酰胺基)-4-脫氧鬼臼毒素。4.偕二膦酸四乙酯衍生物與鬼臼毒素衍生物的偶聯(lián)：以無水的THF為溶劑，EDC為縮合劑，分別用2-氨基苯基亞乙基偕二膦酸四乙酯與4 β-(3-羧基丙酰胺基)-4-脫氧鬼臼毒素反應(yīng)；3，3-雙(二乙氧膦酰)丙酸與4β-氨基-4-脫氧鬼臼毒素反應(yīng)；雙(二乙氧膦?；?甲基胺與4 β-(3-羧基丙酰胺基)-4-脫氧鬼臼毒素反應(yīng)得到4個新的化合物。5.偕二膦酸酯的去烷基化：將上述所得化合物與三甲基溴硅烷混合于無水