基于基因表達(dá)譜的腫瘤放療敏感基因識(shí)別方法研究.pdf

1、數(shù)以萬(wàn)計(jì)的生物體活細(xì)胞中的基因在正常情況下會(huì)沿著對(duì)應(yīng)的固定模式進(jìn)行基因表達(dá)，但是細(xì)胞進(jìn)入疾病狀態(tài)時(shí)，基因發(fā)生突變，基因的表達(dá)模式出現(xiàn)異常化，這就是所謂的基因差異表達(dá)。探索腫瘤細(xì)胞中的差異表達(dá)基因可以獲得基因中蘊(yùn)含的豐富的信息?；蛐酒夹g(shù)被廣泛應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，它可以同時(shí)獲得成千上萬(wàn)的基因在不同情況不同狀態(tài)下的基因表達(dá)譜，該基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含著豐富的基因活動(dòng)信息。
　　目前臨床上治療腫瘤的有效手段之一就是放射治療，例如大約

2、有70％的癌癥病人在癌癥治療的過(guò)程中需要使用放射治療，其中大約有40％的癌癥可以用放療根治。大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者對(duì)放療的反應(yīng)情況主要是取決于患者個(gè)體固有的放射敏感性，腫瘤本身固有的放射敏感性與輻射誘導(dǎo)的基因表達(dá)和基因調(diào)控有關(guān)系。所以，找到的腫瘤放療敏感基因可以確定哪些病人適合放療和所應(yīng)用的放射的劑量，從而大大提高腫瘤放射治療的效果。腫瘤基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)具有高維度和小樣本的特點(diǎn)。識(shí)別放療敏感基因，不僅可以挖掘潛在的基因信息，而且有助于我們

3、了解癌癥等疾病的發(fā)病發(fā)展機(jī)制，也能在臨床上提高腫瘤放療療效。
　　本論文側(cè)重于識(shí)別放療敏感基因的計(jì)算方法，主要工作體現(xiàn)在如下幾個(gè)方面:
　　首先，我們開(kāi)發(fā)了兩個(gè)基于約束回歸的方法，非負(fù)最小二乘法(NNLS)、彈性網(wǎng)法(Elastic Net)，兩個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的方法，KEGGSDRW、PPISDRW方法，來(lái)識(shí)別腫瘤放療敏感基因?？紤]到基因表達(dá)的非負(fù)性，通過(guò)NNLS得到的非負(fù)最小二乘解比普通最小二乘的解更有意義。Elastic N

4、et是近來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種回歸方法，Elastic Net的懲罰項(xiàng)同時(shí)包含L1懲罰項(xiàng)和L2懲罰項(xiàng)，既能實(shí)現(xiàn)變量壓縮又能處理共線性的參數(shù)估計(jì)問(wèn)題?；谙闰?yàn)網(wǎng)絡(luò)信息的KEGGSDRW方法和PPISDRW方法，是結(jié)合定向隨機(jī)游走(DRW)與Spearman相關(guān)系數(shù)來(lái)建立的。DRW遍歷整個(gè)網(wǎng)絡(luò)，其可以評(píng)估網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)中每個(gè)基因的重要性。第二，在NCI-60基因表達(dá)數(shù)據(jù)上，我們應(yīng)用上述方法得到腫瘤放療敏感基因。對(duì)各個(gè)方法分類性能預(yù)測(cè)進(jìn)行研究，結(jié)果表

5、明Elastic Net、KEGGSDRW和PPISDRW方法識(shí)別的基因的分類性能預(yù)測(cè)較佳。第三，基于超幾何分布進(jìn)行通路富集分析。結(jié)果顯示基于先驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)信息的方法在疾病相關(guān)通路富集性方面表現(xiàn)出較大優(yōu)勢(shì)，即基于網(wǎng)絡(luò)的方法得到的顯著富集通路大多數(shù)是集中在人類疾病功能模塊。為了進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果的有效性和可靠性，我們對(duì)上述方法識(shí)別出來(lái)的腫瘤放療敏感基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)富集分析。結(jié)果表明通過(guò)這些方法識(shí)別出來(lái)的腫瘤放療敏感基因的基因相關(guān)性是顯著富集的。