孤兒受體TR3通過Chk2磷酸化參與順鉑誘導的細胞凋亡抑制腸道腫瘤發(fā)生.pdf

1、孤兒受體TR3是立早基因表達的產物，屬于類固醇/甲狀腺受體超家族成員，參與了細胞增殖、分化與凋亡等生理過程的調控。順鉑是一種化療藥物，廣泛使用于睪丸癌、膀胱癌、宮頸癌、肺癌、淋巴癌等腫瘤的治療。順鉑可通過調控細胞內凋亡相關蛋白，誘導腫瘤細胞凋亡，達到抑制腫瘤生長的目的。
　　 本研究表明，順鉑通過激活Chk2活性，誘導其與TR3相互作用，使TR3磷酸化，從而誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腸道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。機理研究顯示，Chk2誘導的

2、TR3 T88磷酸化可穩(wěn)定TR3蛋白，提高其蛋白表達水平。另一方面，TR3的磷酸化增強其DNA結合能力，促進TR3結合于BRE和RNF-7啟動子的TR3應答元件NBRE，進而引起TR3對這兩個抗凋亡基因的負調控。研究還證明，順鉑誘導的細胞凋亡需要通過TR3的介導，細胞內抑制TR3表達導致順鉑引起的直腸癌細胞凋亡比例下降27％。小鼠模型也進一步驗證了TR3在順鉑治療過程中的作用。在Apcrain/+小鼠中，順鉑能夠通過TR3磷酸化依賴的方

3、式抑制腸道腫瘤，抑制率達到70%。但Apemin/+小鼠與TR3基因敲除(TR34)小鼠雜交后，順鉑對Apomin/+/'['R3-/"小鼠的腫瘤生長則喪失抑制作用。相應地，順鉑對TR3功能正常的直腸癌細胞形成的裸鼠移植瘤具有良好的抑制作用，抑制率可達50%。而TR3 knock-down的直腸癌細胞所形成的裸鼠移植瘤則表現出對順鉑的耐受性。綜上所述，我們的研究發(fā)現了順鉑通過TR3的介導來誘導直腸癌細胞凋亡的新途徑，提示TR3可能作為順