鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片的研制.pdf

1、目的:鹽酸氟桂利嗪(Flunarizine Hydrochloride)為選擇性的鈣通道阻斷劑,對(duì)血管平滑肌有擴(kuò)張作用,能顯著地改善腦循環(huán)和冠脈循環(huán),并能預(yù)防血管的脆化性。臨床常用于腦血栓形成、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化、腦出血恢復(fù)期、腦外傷后遺癥、內(nèi)耳眩暈癥、冠狀動(dòng)脈硬化等疾病的預(yù)防和治療,并且,是治療此類疾病急性發(fā)作期的首選藥物。目前,本品口服用藥只有膠囊劑市售,存在溶出速率低,起效慢的問(wèn)題,同時(shí),不利于急性發(fā)作期及老年患者的服用。為彌補(bǔ)這

2、些不足,本研究制備了該藥物的口腔崩解片,此劑型不用水或用極少量水就能在口腔內(nèi)迅速崩解、分散或溶解于唾液中,患者只用幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可將藥物送入食道,服用十分方便;與膠囊劑相比,溶出速率大大提高,藥物作用也快?？谇槐澜馄且环N新的口服劑型,因此,本文對(duì)制劑的制備工藝、質(zhì)量檢測(cè)、穩(wěn)定性以及家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究,旨在開(kāi)發(fā)一種更為優(yōu)良的新型制劑。
　　 方法:經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)檢索和預(yù)實(shí)驗(yàn),選出了較為適宜的輔料和制備工藝。通過(guò)單因素影響試驗(yàn)

3、,對(duì)幾種不同的崩解劑、填充劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑進(jìn)行選擇,將選定的輔料作四因素三水平的正交試驗(yàn),以體外崩解時(shí)限、體外崩解時(shí)限和口感試驗(yàn)按權(quán)重為5:3:2綜合評(píng)價(jià),通過(guò)極差分析,篩選優(yōu)化處方;對(duì)制片工藝的主要影響因素(過(guò)篩次數(shù)和壓力)進(jìn)行考察,確定其最佳工藝條件。
　　 參照《中國(guó)藥典》2005版二部有關(guān)鹽酸氟桂利嗪膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),制定了含量測(cè)定、含量均勻度、溶出度以及有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法,測(cè)定方法均采用高壓液相色譜法,并進(jìn)行方法學(xué)考察

4、;針對(duì)口腔崩解片的特殊要求,研究其體外和體內(nèi)崩解時(shí)限的測(cè)定方法,同時(shí)進(jìn)行口感試驗(yàn),體外崩解時(shí)限采用自制的篩藍(lán)判定崩解的完全性,并與無(wú)篩藍(lán)狀態(tài)的測(cè)定結(jié)果對(duì)照,選擇更為適宜的方法。在上述研究的基礎(chǔ)上,制定鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并對(duì)以優(yōu)化處方及最優(yōu)工藝條件制備的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。
　　 根據(jù)《中國(guó)藥典》2005版二部關(guān)于片劑的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目,對(duì)制備的樣品進(jìn)行高溫、強(qiáng)光照射和高濕度等影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn),評(píng)價(jià)其

5、外觀性狀、崩解時(shí)限、含量及有關(guān)物質(zhì)的改變。篩選出合適的包裝材料,確定儲(chǔ)藏條件和有效期限,并對(duì)有效期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,判斷其可信度。
　　 對(duì)家兔口服鹽酸氟桂利嗪口腔崩解片和普通膠囊劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行研究,單劑量口服藥劑,測(cè)定不同時(shí)間的血漿濃度,用3P97藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算軟件求出各種參數(shù),并作顯著性分析,評(píng)價(jià)兩種藥物的體內(nèi)特征。
　　 結(jié)果:單因素影響試驗(yàn)篩選出最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP),填充劑為甘

6、露醇、矯味劑為阿斯巴甜、潤(rùn)滑劑為微粉硅膠;通過(guò)正交試驗(yàn)選擇的優(yōu)化處方為鹽酸氟桂利嗪5.94mg、微晶纖維素36mg、甘露醇60mg、乳糖3.66mg、PVPP12mg、矯味劑1.2mg、潤(rùn)滑劑1.2mg,片重為120 mg;選擇的最佳工藝條件過(guò)篩次數(shù)為5次,硬度控制在30～40N之間;以上述條件制備的三批樣品經(jīng)檢驗(yàn)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
　　 綜合考慮崩解時(shí)限檢測(cè)的可行性,采用自制有篩藍(lán)狀態(tài)的試管法,檢測(cè)溫度為37℃,對(duì)三批樣品

7、的測(cè)定值均小于1min,符合規(guī)定。高壓液相的色譜條件為色譜柱:shimadzu ODS C18 column(150mm×4.6mm,5μm);流動(dòng)相:甲醇-0.01mol·L-1磷酸二氫鉀(75:25);流速:1.0mL·min-1;檢測(cè)波長(zhǎng):253nm;柱溫:30℃;進(jìn)樣量:20μL。理論塔板數(shù)大于2800;分離度大于2。線性關(guān)系試驗(yàn),以濃度(μg/ml)為橫坐標(biāo)(C),峰面積縱坐標(biāo)(A),進(jìn)行線性回歸,得回歸方程A=31250.6

8、7C-1547.37,相關(guān)系數(shù)為r=0.9999;結(jié)果表明在4.82～57.84μg/m1范圍內(nèi)呈線性關(guān)系。精密度、準(zhǔn)確度和重復(fù)性符合要求,變異系數(shù)均小于2;備測(cè)溶液在8小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定;檢測(cè)限為3.12μg,定量限為10.20μg。含量均勻度試驗(yàn)A+1.8S值均小于15％。溶出度試驗(yàn)在15分鐘內(nèi)溶出率可達(dá)100％,并且每片的溶出均一性較好。有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件與含量測(cè)定相同,專屬性較高,對(duì)三批樣品檢測(cè),有關(guān)物質(zhì)均小于1,符合規(guī)定。

9、　　 穩(wěn)定性研究顯示高溫和強(qiáng)光照射使顏色發(fā)生改變,崩解時(shí)限、標(biāo)示量及有關(guān)物質(zhì)均在規(guī)定范圍;高濕度使片劑吸濕嚴(yán)重,表面出現(xiàn)裂痕、棱邊變鈍,逐漸變松散,崩解時(shí)限縮短,標(biāo)示量和有關(guān)物質(zhì)仍在規(guī)定范圍。樣品應(yīng)遮光、在陰涼干燥處保存。模擬上市包裝選擇雙鋁復(fù)合膜材料。加速試驗(yàn)6個(gè)月,長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)12個(gè)月后,三批樣品的性狀、崩解時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì)與0月相比,均無(wú)明顯變化,有效期可定為2年。
　　 兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示:口腔崩解片相對(duì)