EGCG干預(yù)EB病毒LMP1誘導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的分子機制研究.pdf

1、隨著以腫瘤發(fā)生發(fā)展中細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移以及凋亡為核心的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)研究的不斷深入,特別是大量與腫瘤發(fā)病相關(guān)的靶蛋白不斷被確定,針對細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶分子發(fā)展了多種誘發(fā)鐘瘤細胞凋亡,抑制其生長的藥物,并進行了臨床實驗,說明研究細胞生長和凋亡相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路地關(guān)鍵靶分子及其功能,對發(fā)展有效的靶向性腫瘤治療藥物具有十分重要的意義.鼻咽癌發(fā)病與EB病毒(EBV)有關(guān).EBV編碼的潛伏膜蛋白1(latent membrane pr

2、otein 1,LMP1)是一種致瘤蛋白,具有瘤基因功能,并與細胞的惡性轉(zhuǎn)化有關(guān).LMP1能活化NF-κB,AP-1和STAT三類重要的核轉(zhuǎn)錄因子.其中核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1均處于LMP1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)樞紐,并且都是LMP1激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵的效應(yīng)分子.為探討EGCG對LMP1激活的AP-1及NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的靶分子的干預(yù)作用,該研究利用已經(jīng)導(dǎo)入EBV瘤基因LMP1高表達質(zhì)粒的鼻咽癌細胞系(CNE1-LMP1).

3、結(jié)果顯示,EGCG有效抑制鼻咽癌細胞增殖,并抑制LMP1激活的AP-1及NF-κB活性.EGCG引起NF-κB(p65)在胞漿中滯留,這種作用是通過抑制IκBα磷酸化降解來調(diào)節(jié)的,而IκBα的磷酸化又是通過抑制其上游激酶IKKα的蛋白表達而實現(xiàn)的.EGCG抑制AP-1家族成員c-Jun的磷酸化,這種作用是通過抑制JNK的核移位來實現(xiàn)的.EGCG抑制AP-1及NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的CyclinD1啟動子活性和其蛋白表達水平,以及抑制

4、EGFR啟動子活性和其磷酸化.上述結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)EGCG作為天然產(chǎn)物中提取的抗癌有效成分對LMP1激活的AP-1及NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有干預(yù)作用.綜上,該研究證實EGCG干預(yù)LMP1激活的NF-κB和AP-1兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路;通過高通量技術(shù),闡明EGCG干預(yù)LMP1誘導(dǎo)的凋亡相關(guān)基因表達譜.進而通過干預(yù)凋亡的死亡受體通路及線粒體通路,闡明EGCG誘導(dǎo)細胞凋亡的部分分子機制.為臨床發(fā)展防治腫瘤的藥物開辟新的途徑,也為開展茶葉腫瘤化學(xué)預(yù)防提