熊果酸包合物的研制及其在家兔體內(nèi)生物等效性評(píng)價(jià).pdf

1、熊果酸（ursolic acid,UA），為五環(huán)三萜類(lèi)化合物，廣泛存在于山楂、枇杷葉、呂貞子、烏梅、車(chē)前草、白花蛇草等多種植物中,是自然界分布較廣的天然活性化合物。熊果酸具有多種生物學(xué)效應(yīng)，尤其是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，引起了國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工作者的高度關(guān)注。但由于熊果酸的強(qiáng)疏水性使其溶出速率極慢，從而可能導(dǎo)致生物利用度低，大大影響了療效。 本研究采用γ－環(huán)糊精包合物技術(shù)，對(duì)以提高溶解度和溶出速率為目的的熊果酸γ－環(huán)糊精包合物

2、的制備技術(shù)及其在家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程進(jìn)行了研究。并對(duì)熊果酸包合物、固體分散體和脂質(zhì)體三種制劑在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行了生物等效性評(píng)價(jià)。 通過(guò)試驗(yàn)，找出了影響包合物包合率的制備方法，確定采用研磨法制備熊果酸γ－環(huán)糊精包合物。采用二次正交旋轉(zhuǎn)設(shè)計(jì)法優(yōu)選熊果酸γ－環(huán)糊精包合物處方，并最終確定最佳處方。 采用差熱分析法（DSC）、紅外法（IR）、X-射線衍射法、溶出速率測(cè)定、溶解度測(cè)定等方法對(duì)熊果酸γ－環(huán)糊精包合物的質(zhì)量進(jìn)行了鑒

3、別和檢查，結(jié)果顯示熊果酸在載體中以非晶形存在，在水中的溶解度和溶出速率顯著提高。 建立高效液相色譜法測(cè)定家兔血漿中熊果酸濃度的分析方法，以乙腈：磷酸緩沖液為80：20，每1000ml加入7mmol的γ環(huán)糊精作為流動(dòng)相。通過(guò)對(duì)精密度、方法回收率、提取回收率、線性范圍、穩(wěn)定性、檢測(cè)限、定量限、專(zhuān)屬性等效能指標(biāo)的考核對(duì)方法學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 采用全排列組合，自身對(duì)照隨機(jī)三制劑、三周期、三交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，將受熊果酸包合物、熊果酸固體

4、分散體和參比制劑熊果酸納米脂質(zhì)體分別對(duì)18只健康家兔隨機(jī)給藥。給藥后分別于0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、15、24h從家兔耳緣靜脈取血，將滴出的血樣收集于肝素管中，3000r/min離心十分鐘后，取上清于-15℃保存，3天內(nèi)完成熊果酸血藥濃度的測(cè)定。 采用高效液相色譜法測(cè)定家兔血漿中熊果酸濃度，應(yīng)用DAS 2.0軟件計(jì)算熊果酸三種制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并對(duì)AUC、Cmax和Tmax進(jìn)行方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)以及