基于結(jié)構(gòu)的趨化因子受體CXCR4的藥物設計.pdf

1、G蛋白偶聯(lián)受體家族是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的藥物靶標，藥物的研發(fā)與G蛋白偶聯(lián)受體家族有著重要的關(guān)系，2012年的諾貝爾化學獎頒給了進行“G蛋白偶聯(lián)受體”研究的兩位科學家。由于實驗條件的限制，使用計算機進行基于結(jié)構(gòu)的藥物設計是必不可少的手段。
　　CXCR4是屬于類視紫紅質(zhì)亞家族中的GPCR，CXCR4在HIV入侵細胞及癌癥細胞轉(zhuǎn)移和炎癥方面起著重要的作用。在HIV病毒入侵細胞過程中，HIV刺突中的gp120蛋白與細胞膜表面的CD4分

2、子作用。然后在CD4分子的輔助下，gp120蛋白與共受體，也就是CXCR4和CCR5相互作用，從而使HIV入侵細胞。因此，發(fā)展以CXCR4為靶點的抑制劑對于將HIV病毒阻止在入侵階段對艾滋病的泛濫有一定的意義。我們基于CXCR4的結(jié)構(gòu)特征和CXCR4與抑制劑作用的機理，對CXCR4與抑制劑的作用機理進行了深入的模擬研究。首先我們基于CXCR4與小分子It1t結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)將小分子It1t，AMD3100和AMD3465與CXCR4進行對

3、接和動力學模擬。我們的結(jié)果指出了兩個重要殘基Asp97和Glu288。然后我們對AMD11070的一系列衍生物進行HQSAR建模得到了q2=0.779的有效模型。我們針對AMD11070中兩個活性差距較大的分子進行了平行的對接和動力學模擬。我們的結(jié)果表明了AMD11070衍生物活性差異的原因，小分子是否存在丁氨基是其中一個關(guān)鍵的因素。
　　我們還針對擬除蟲菊酯ELISA試驗IC50值對一系列擬除蟲菊酯進行了HQSAR建模和藥效團分