幾類天然產(chǎn)物和嘧啶類化合物與Lck激酶相互作用的研究.pdf

1、Lck是一種在T細胞和自然殺傷細胞中限制性表達的非受體型蛋白酪氨酸激酶。它能活化T細胞受體信號(TCR)通路并觸發(fā)一連串的下游信號通路，導致細胞因子（如白介素IL-2，干擾素-γ）的產(chǎn)生，從而引起相應的免疫反應。在正常情況下，Lck的表達和活性是受到限制的。當受到某些外界因素的刺激時，Lck的表達和活性異常，從而引起一些自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病。此外，Lck激酶在其他細胞中的異常表達也可以誘發(fā)細胞發(fā)生病變如結腸癌和小細胞肺癌的發(fā)

2、生。因此，選擇性的Lck抑制劑能為T細胞介導的自身免疫性疾病、慢性器官移植排異反應及相關疾病提供良好的治療。許多天然產(chǎn)物如大黃素、熏草菌素、丹寧卡、白皮杉醇及黃酮類等，以及嘧啶苯并咪唑類似物、苯并噻唑類和氨基嘧啶類衍生物等對Lck激酶具有很好的抑制作用，對這些天然產(chǎn)物及衍生物與Lck激酶相互作用的研究有助于尋找新型的Lck抑制劑。目前關于這些化合物的提取、合成與藥理的研究已取得了很大的進展，但這些化合物的結構及其活性的關系以及它們與蛋白

3、受體的相互作用機理尚鮮有報道，所以，對這些化合物進行定量構效關系(QSAR)、對接分析、作用機理及分子設計的理論研究是一項非常有意義的工作。
　　本論文選取幾類具有良好Lck抑制活性的中藥提取物及其衍生物、嘧啶苯并咪唑類似物和氨基嘧啶類衍生物為研究對象，運用比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)、分子對接和分子動力學模擬等方法對這些化合物進行了三維定量構效關系(3D-QSAR)和作用機理的研究。

4、探索了幾類中藥提取物與Lck激酶受體相互作用的內在本質，分析它們抑制活性差異的內在原因。同時，通過計算，建立了具有良好統(tǒng)計質量和可靠預測能力的3D-QSAR模型，獲得了抑制劑的結構特征及其與各靶點蛋白潛在的作用位點和可能的作用模式，并在此基礎上，設計了一些具有較高活性的新的化合物，為實驗工作者提供理論參考。
　　本文內容包括以下四個部分：
　　第一章前言，簡要介紹Lck激酶的作用機理以及國內外研究現(xiàn)狀，對已報道的幾類Lck激

5、酶抑制劑可能的作用機理及其理論方面的研究進展進行了系統(tǒng)的總結。簡要介紹了目前國內外對抗炎中草藥及天然產(chǎn)物的研究概況。簡要介紹了計算機輔助藥物設計的進展、基本原理和常用方法，并說明了本課題對于新型Lck抑制劑定量構效關系(QSAR)及作用機理理論研究的意義。
　　第二章，采用分子動力學模擬和分子對接的方法，對幾類中藥提取物及衍生物與Lck激酶的相互作用進行了研究。分析了這些中藥提取物及衍生物與Lck激酶可能的結合模式和相互作用本質。

6、探討了不同天然產(chǎn)物Lck抑制活性差異的內在分子機制，為這些天然產(chǎn)物的優(yōu)化和結構修飾提供了一定的理論指導。
　　第三章，選取一系列嘧啶苯并咪唑類似物，對其進行了3D-QSAR以及分子對接研究，建立了具有良好統(tǒng)計質量和可靠預測能力的3D-QSAR模型，并獲得最佳的對接構象。研究發(fā)現(xiàn)抑制劑在活性位點周圍受體環(huán)境的特征與三維等勢圖相一致，進一步表明所建立的3D-QSAR模型的可靠性。根據(jù)3D-QSAR和分子對接分析的結果，設計了一些具有較

7、高活性的新的化合物。
　　第四章，選取一系列對Lck/Src/KDR具有多重抑制作用的氨基嘧啶衍生物，采用3D-QSAR和分子對接分別從統(tǒng)計學角度和微觀角度上研究該類化合物可能的構效關系及其與Lck/Src/KDR蛋白的相互作用。首先，采用3D-QSAR的方法建立合理可靠的理論模型，并對可能影響化合物活性的主要因素進行了詳細的討論。同時，通過分子對接方法獲得了該類抑制劑分別與Lck、Src和KDR三個激酶的相互作用關系。此外，通過