6-氨基青霉烷酸(6-APA)的制備工藝及中控質量研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、6-氨基青霉烷酸(6-APA)是青霉素的母核,是半合成β-內酞胺抗生素生產的重要中間體。目前,我國6-氨基青霉烷酸生產的問題在于:收率偏低,產品不夠穩(wěn)定,質量與國外產品有差距,生產成本高。 通過反復實驗和調研,發(fā)現提高產品質量和收率的關健在于裂解反應及結晶晶型。為了系統(tǒng)優(yōu)化6-氨基青霉烷酸制備過程及提高產品質量,本文著重從以下幾方面著手:6-氨基青霉烷酸固定化酶PGA-L01裂解反應最佳條件的確定、6-氨基青霉烷酸晶習研究、6-

2、氨基青霉烷酸物理化學特性的測定、HPLC法對青霉素G鉀裂解反應過程中相關物質的檢測。 本文以石藥集團河北中潤制藥公司生產的酰化酶PGA-L01作為裂解青霉素G鉀的固定化酶,對青霉素G鉀的濃度、酶促反應的最佳溫度、pH值,酶的穩(wěn)定性等進行了研究;考察不同物理化學環(huán)境下6-氨基青霉烷酸反應結晶得到的產品晶習,重點分析相關雜質對6-氨基青霉烷酸晶習的影響;對6-氨基青霉烷酸溶解度、溶液粘度及密度等物理性質進行了研究;利用高效液相色譜法

3、對青霉素裂解過程中的青霉素G鉀、6-氨基青霉烷酸和苯乙酸進行檢測,監(jiān)控反應進程,同時檢測副產物BPA的生成,確保產品質量。 本文通過研究,確定了裂解反應的最佳條件:酶濃度PGA-L01/青霉素G鉀為90ku/Kg,底物濃度為8.0%(W/V),反應溫度為30℃,反應pH值為8.5。不同物理環(huán)境下得到的6-氨基青霉烷酸晶習不同。溶液的過飽和度、溫度及雜質的存在均對6-氨基青霉烷酸晶習有明顯的影響。 在6-氨基青酶烷酸溶液中

4、,隨溫度升高,6-氨基青霉烷酸溶解度增加。隨溫度降低,溶液的密度及粘度增加。 在青霉素裂解反應中,青霉素G鉀裂解生成6-氨基青霉烷酸和苯乙酸(PAA),同時青霉素G鉀水解生成青霉噻唑酸(BPA),對青霉素裂解反應無利。通過對青霉素裂解液中的主要成分6-氨基青霉烷酸、青霉素G鉀、苯乙酸及青霉噻唑酸進行檢測,更好的控制裂解的轉化率,提高產品的質量及收率。 目的:通過研究固定化青霉素?;窹GA-L01裂解青霉素工業(yè)鉀鹽(青霉

5、素G鉀)生產6-氨基青霉烷酸的反應機理,確定了最佳裂解實驗條件。 方法:通過研究溫度、pH值對?;窹GA-L01的影響,通過正交實驗和位級趨勢分析,確定了固定化青霉素酸化酶PGA-L01裂解青霉素G鉀的最佳工藝反應條件。 結果:pH值、溫度、底物濃度對產率、轉化率、裂解時間、酶活性均有一定的影響。 結論: 1.PGA-L01酶在緩沖液中的穩(wěn)定性研究在pH固定情況下,隨溫度的升高,酶PGA-L01的失活率

6、逐漸增大。 在保持溫度不變時,當pH在4.0-9.0的范圍內,酶PGA-L01的失活率與pH的變化無關;當pH大于9.0時,隨pH的增加,PGA-L01的失活率增大。 2.酶催化裂解青霉素G鉀溫度、pH、底物濃度的確定裂解反應溫度28℃-30℃導致轉化率之和隨溫度升高增加非常緩慢。繼續(xù)增大溫度不僅對轉化率的增加影響不大,而且當反應溫度高于32℃時會加速酶蛋白變性,導致酶活性降低,因此反應溫度30℃是比較理想的條件。反應p

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