非編碼RNA在基因調控和腫瘤細胞G1-S轉變過程的動力學研究.pdf

1、基因表達及其調控是現代分子生物學研究的核心問題之一。大量研究表明非編碼RNA（ncRNA）具有與編碼蛋白質的基因同樣重要的生物學功能。在真核生物中廣泛存在著核苷酸長度在19-22nt的非編碼microRNA(miRNA)，它通過與靶基因mRNA特異結合，抑制轉錄后基因的表達。生命現象和生命過程本質上是生物分子（DNA、RNA、蛋白質等）之間的相互作用，但生物分子之間的相互作用有其獨特性和復雜性，在分子層次上，生物分子相互作用是偶然的隨機

2、的分子反應事件，然而，在網絡層次上，各種生命活動在時空上都受到精確的調控，這種分子層次上的高度隨機性與網絡層次上的高度穩(wěn)定性、生物功能與網絡結構等的內在關聯(lián)問題是當前生命科學面臨的科學問題之一。
　　本文分別從隨機層次研究了非編碼RNA調控的噪聲理論，從網絡層次上研究了非編碼RNA調控的腫瘤細胞G1/S轉變過程網絡演化、網絡結構與生物學功能之間的關聯(lián);同時，對易興奮系統(tǒng)中相鎖定模式轉換引起的振動共振現象也進行研究。具體工作如下:<

3、br>　　首先，基于兩類基本的調控方式:一個非編碼RNA調控一個mRNA和一個非編碼RNA調控兩個mRNA，本文利用化學Langevin方法，從理論上分別推導出了小非編碼RNA調控基因轉錄后調控的RNA分子的內噪聲(Fano factor)公式，發(fā)現在mRNA轉錄率一定的條件下，隨著小非編碼RNA轉錄率的增大，靶基因的表達將出現RNA干涉(RNAi)現象;對于單個靶基因的調控，在靶基因的RNAi區(qū)域和表達區(qū)域，靶基因和非編碼RNA的內噪

4、聲將趨于Poissonian極限;對于兩個靶基因的調控，在靶基因的臨界區(qū)域，隨著靶基因轉錄率的增大，ncRNA和mRNA分子的內噪聲強度出現一個極大值。
　　其次，基于轉錄因子、癌基因、腫瘤抑制基因和miRNA之間的相互作用關系，本文構建了一個miR-17-92基因簇調節(jié)下腫瘤細胞的布爾網絡模型，該網絡模型在哺乳動物細胞的G1/S檢查點(checkpoint)起著十分重要的控制作用。利用該調控網絡，研究了網絡的穩(wěn)定性（或魯棒性），

5、發(fā)現在細胞周期過程中，即使網絡中每個基因存在很強的隨機開關性，整個網絡在G1/S轉變過程仍然保存很強的穩(wěn)定性;與大量已有實驗結果比較，發(fā)現真實的細胞G1/S轉變生物路徑存在于網絡系統(tǒng)的最大吸引子中。利用基于過程的分解方法，將完整網絡分解成主干網絡和剩余網絡，其中主干網絡能產生同樣生物學功能，而剩余網絡結構的作用是使主干網絡系統(tǒng)更加穩(wěn)定，從而揭示出生物功能與分子相互作用網絡結構之間的內在關聯(lián);同時發(fā)現miR-17-92團簇在網絡結構中起著

6、十分重要的作用。
　　最后，本文研究了可激發(fā)系統(tǒng)振動共振的發(fā)生及其機制，當同時調節(jié)高頻力的振幅和頻率時，發(fā)現了單個振動共振和振動雙共振現象;利用低頻信號FitzHugh-Nagumo模型的相圖，發(fā)現每個響應測量的最大值正好位于相變圖的過渡處;結果表明在易興系統(tǒng)中，不同的相位鎖定模式之間的相變誘導振動共振;這種機制在Hodgkin-Huxley神經網絡模型中也得到了驗證。本文的研究結果為非線性系統(tǒng)傳輸弱信號提供了一種可能的潛在應用價