兔頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚藥效及藥代動力學研究.pdf

1、前言：
　　目前應用最廣泛的動脈內選擇性給藥系統(tǒng)是頸動脈內給予麻醉藥物，進行腦功能定位，即禾田試驗（Wada test）。隨著現代微導管技術的發(fā)展，動脈內給予麻醉藥物，進行優(yōu)勢半球功能定位，可進行更精確微小腦區(qū)域超選擇性藥物靶向給藥。與靜脈給藥比較，動脈內給藥的臨床意義在于:藥物直接進入腦血管，通過血腦屏BBB障發(fā)揮藥效，具有起效更快、局部藥物濃度更高、效果確切、用藥量很少、全身毒副作用降低等優(yōu)點。因此，凡臨床上靶器官是腦的藥物，

2、理論上均可通過頸內動脈直接給藥。而且重要的是，經動脈內給藥途徑，目前尚未見有明顯腦血管及腦組織不良反應的報道。應用于禾田試驗的麻醉藥物有:異戊巴比妥，甲乙炔巴比妥，及異丙酚?，F在研究最多的是頸動脈異丙酚單次給藥，主要致力于藥物在腦內分布，藥物對腦功能，腦代謝，血腦屏障及全身系統(tǒng)的效應關系。異丙酚具有高脂溶性，高蛋白結合率，短效麻醉藥的特點而用于禾田實驗。
　　藥物頸內動脈選擇性給藥藥效及藥代動力學特點目前還未完全明了，取決于所給藥

3、物的種類，劑量，及給藥速度，機體內環(huán)境狀態(tài)及解剖結構的差異等等。有學者報道頸動脈給藥的藥效關系和藥物分布存在很大的變異。故有必要進一步研究動脈內單次給藥及持續(xù)給藥的量效關系，以指導并進一步優(yōu)化頸動脈給藥臨床療效。評價麻醉藥對腦電的抑制作用，常用腦電爆發(fā)抑制波形(burst suppressionpatern，BSP)為衡量指標。爆發(fā)性抑制模式不僅可作為大腦皮層電生理抑制的標志，而且可成為使用全身麻醉藥保護腦組織合適劑量的指示。之前有報道

4、稱異丙酚達到腦電50％爆發(fā)性抑制時，腦血流已接近最大程度的降低。
　　本研究通過第一部分實驗預證明大腦狀態(tài)指數CSI用于實驗兔反映麻醉深度，鎮(zhèn)靜及血液動力學指標方面可行性，準確性。再以CSI為麻醉深度衡量指標，研究頸內動脈持續(xù)輸注不同濃度丙泊酚，達到腦電爆發(fā)抑制所需最佳麻醉藥物速度，濃度配比，以此來研究兔頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚藥效學特性。在第三部分研究中通過測定不同時點頸內動靜脈丙泊酚藥物濃度，進行數學轉換擬合，統(tǒng)計學回歸分析藥代

5、動力學模式特點。
　　實驗方法：
　　擬在全麻下進行血管神經探查分離術的大耳白兔，術前剃毛，頭顱安放CSI大腦狀態(tài)指數監(jiān)測儀腦電電極。隨機分為靜脈全麻組(GroupⅡ)，吸入全麻組(GroupⅢ)，兩組麻醉誘導均采用Fentanyl5ug·kg-1靜脈注射，同時給與地塞米松10 mg，面罩吸純氧5 L/min，5分鐘后8 mg/kg異丙酚麻醉誘導（推注60 s），ID3.0套囊氣管插管后，兩組麻醉維持分別應用靜脈和吸入全麻。

6、GroupⅠ:異丙酚以0.7mg.kg-1min-1速度持續(xù)輸注，GroupⅡ:吸入2.0％(V％V)異氟烷（相當于1.0 MAC）。間斷給予芬太尼，保留自主呼吸，必要時輔助呼吸，維持EtCO2在30-45之間。術畢，停用麻醉藥，新鮮氣流量調至5 L/min。當實驗兔恢復吞咽反射，拔除氣管導管，以兔表現出對環(huán)境警覺并站立行走視為麻醉完全清醒。記錄觀察不同時間點MAP, ECG，RR，SPO2，肛溫及RR，EtCO2，動脈血血氣分析，鎮(zhèn)靜

7、指數SI，進行MAP, HR，SI與CSI間相關性統(tǒng)計學分析。
　　在實驗二中選取25只大耳白兔，建立單側頸內動脈持續(xù)輸注兔模型，以CSI，MAP, HR及RR等為實驗觀察指標，其中以CSI為衡量頸內動脈丙泊酚麻醉藥效指標。三組不同濃度(0.33％，0.5％，1.0％)丙泊酚按Dixon序貫法選擇六檔劑量組，進行頸內動脈選擇性持續(xù)輸注給藥。以每10 mg.Kg-1.h-1.為一個增減單位，以CSI降低到50以下，BS＞0維持10分

8、以上為預定麻醉深度，達到此標準者下一實驗輸注速度降一個單位，反之亦然。每一實驗動物依次接受三組實驗。每組實驗以出現六個交叉點視為實驗結束點。
　　頸內動脈輸注丙泊酚藥代動力學研究中選取大耳白兔共15只，建立兔頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚肌松兔模型。單側頸內動脈置管，1.0％丙泊酚以20mg·kg-1·h-1速度持續(xù)輸注30分鐘。在不同時點取得兩側頸內靜脈，頸內動脈全血及兩側微量腦組織樣本，應用高效液相熒光法檢測丙泊酚藥物濃度。所得數據進

9、行數學轉換，擬合處理，統(tǒng)計學回歸分析藥代動力學特點。
　　實驗結果：
　　實驗一中異丙酚誘導期，靜脈和吸入全麻兩組CSI均顯著性降低(p＜0.05）。丙泊酚組CSI從92.3±3.1降到71.0±4.2;異氟烷組從94.5±3.5到74.5±4.8。當氣管插管和切皮刺激時，兩組CSI與刺激前相比均出現明顯升高，丙泊酚組在刺激后2分鐘仍高于刺激前水平。兩組麻醉維持階段，CSI分別在66.6±4.9/67.5±6.5之間波動。停

10、用麻醉藥物后1分鐘，兩組CSI值開始上升，拔管后CSI值恢復至清醒時值。CSI與MAP，SI之間相關性分析顯示，相關系數分別為0.282/0.219;-0.701/-0.821，兩組CSI與HR間無相關性。
　　實驗二經回歸分析Probit檢驗得出0.5％丙泊酚組50％實驗兔頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚達到腦電爆發(fā)抑制所需速度三組中最低，為29.263 mg.kg-1.h-1，0.33％組為41.761，1.0％組為31.939mg.k

11、g-1.h-1。95％的實驗兔達到腦電爆發(fā)抑制所需的速度0.5％組為45.320 mg.kg-1.h-1在三組中最低，0.33％組和1.0％組分別為60.745，54.969mg.kg-1.h-1。
　　頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚不同時點藥物濃度測定，高效液相色譜熒光法實驗方法可行，系統(tǒng)穩(wěn)定可靠。頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚藥物代謝動力學，經頸內靜脈回流血中丙泊酚藥物濃度增長率分析，數據分布呈對數正態(tài)分布圖形，屬于非指數動力學模型，即改良的

12、對數正態(tài)分布模型，f(x)=1/k√2πσx e-(ln x-μ)2/2σ2，公式中參數為k,μ,σ。其中k表示頸內動脈持續(xù)輸注丙泊酚在腦內吸收率，或者為腦內丙泊酚清除率常數。μ表示丙泊酚在腦內濃度增長率峰值時刻，σ表示丙泊酚在腦內濃度增長的幅度大小。其中σ代表腦內藥物濃度變化波動性的穩(wěn)定性，與腦組織藥物攝取和腦循環(huán)等多種因素有關的綜合變量。數據外推法估計腦內藥物濃度變化達到穩(wěn)定狀態(tài)在35分鐘左右出現。給藥對側頸內靜脈穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間滯

13、后于給藥側，但均在35分鐘左右出現藥物穩(wěn)態(tài)濃度趨勢。給藥側頸內靜脈藥物濃度增長率前10分鐘較快，第二個10分鐘給藥對側靜脈內藥物濃度增長率相對較快，隨著時間的推移，在20分鐘以后，兩側基本相差不多，所以在35分鐘左右，左右靜脈濃度增長率相同，幾乎不變，最后導致濃度動態(tài)平衡狀態(tài)。
　　結論：
　　1.大腦狀態(tài)指數可以用于兔丙泊酚靜脈麻醉深度的監(jiān)測。在丙泊酚靜脈麻醉或異氟烷吸入麻醉下，兔大腦狀態(tài)指數與麻醉深度密切相關，大腦狀態(tài)指

14、數與鎮(zhèn)靜評分呈負相關，與平均動脈壓呈正相關。
　　2.經頸內動脈單側推注1％異丙酚3mg/kg后，所有實驗兔均可以達到腦電爆發(fā)抑制的麻醉深度。頸內動脈持續(xù)輸注0.5％丙泊酚腦電爆發(fā)抑制的麻醉深度維持10分鐘所需給藥速度CE50為29.263，CE95為45.320mg.kg-1.h-1。1.0％丙泊酚與之相差不大，分別為31.939，54.969 mg.kg-1.h-1。以上兩組藥效優(yōu)于0.33％丙泊酚組。
　　3.頸內動脈