細胞代謝網絡的結構、功能與進化研究.pdf

1、細胞代謝是維持生命所必不可少的過程。在代謝過程中，通過特定的生物化學反應，一些物質被分解，從而為基本的生命過程提供能量，同時合成另一些生命所必需的物質。發(fā)生在某物種的活細胞內所有代謝反應構成了此物種的代謝網絡。盡管在不同的物種中有大量的代謝反應，代謝網絡卻是高度保守的。隨著很多物種的基因組測序項目的展開，人們獲得了許多全基因組序列，因而能夠從全基因組信息中可靠地重建物種特異的代謝網絡。因此從代謝網絡預測功能就成為后基因組時代研究的基本問

2、題之一。分析代謝網絡有助于理解和利用細胞代謝過程，并可能促進發(fā)酵技術和醫(yī)藥產業(yè)的發(fā)展。另一方面，代謝網絡的拓撲結構能反映它的形成和進化的動力學，對網絡結構的研究能幫助我們了解生命進化的歷史。 本論文從研究代謝網絡的拓撲結構出發(fā)，探索其結構、功能及進化之間的相互關系?；谝延械拇x網絡數據庫，重構了75個物種的全基因組代謝網絡，其中包含8個真核生物、56個細菌和11個古菌物種。經研究發(fā)現了這些網絡共同的一些拓撲特征，以及這些結構特

3、性所具有的功能和進化意義。 論文首先研究了代謝網絡的全局拓撲特征。提出了一個展開的蝴蝶結模型，對代謝網絡的宏觀的蝴蝶結結構給出了清晰的可視化。該模型所揭示的拓撲模式有助于設計專門針對代謝網絡的更有效的算法。這個粗?；膱D還使網絡中的脆弱連接可視化，這有可能對疾病研究和藥靶識別有著重要的意義。通過對代謝網絡蝴蝶結結構的進一步研究發(fā)現，蝴蝶結的中心結(knot)富集雙向連接，并含有一個緊致連接的主核(maincore)。而且，三個重

4、要代謝途徑-糖酵解(glycolysis)，三羧酸循環(huán)(tricarboxylicacid，TCA)和戊糖磷酸循環(huán)(pentosephosphatepathway)占主核中代謝的大多數。該特征說明蝴蝶結結構在保持代謝系統(tǒng)的穩(wěn)健性上具有功能意義。 然后著重研究代謝網絡的模塊化拓撲特征。論文從以下兩方面展開研究。 一方面，研究代謝網絡中嵌套蝴蝶結式的等級模塊化(hierarchicalmodularity)結構特征。論文提出

5、一個算法，基于代謝網絡宏觀的蝴蝶結結構，將代謝網絡分解為子網絡。對三個微生物(大腸桿菌Escherichiacoli,嗜熱泉生古細菌Aeropyrumpernix和酵母Saccharomycescerevisiae)代謝網絡的分解結果顯示，幾乎所有子網絡呈現與全網絡相似的蝴蝶結拓撲模式。這些小的蝴蝶結再逐層嵌套形成更大的蝴蝶結，最后整合成一個大的代謝網絡。而隨機網絡并沒有這種重要的模塊化特征。而且，大多數蝴蝶結拓撲模塊同時也是功能模塊。

6、另外，這種蝴蝶結模式還出現在一些化學上獨立或空間上孤立的功能模塊中，如碳代謝、細胞液內代謝、線粒體內代謝。這項研究說明，這種高度模塊化的蝴蝶結結構模式出現在代謝網絡的不同水平和不同等級上，以及不同的化學和空間功能模塊中，這種現象更可能是進化的結果而非隨機現象。此結果有助于理解代謝網絡的設計原理并促進代謝系統(tǒng)的建模。 另一方面，以人類(Homosapiens)代謝網絡為例，研究了代謝網絡的核心-外周模塊化(core-periphe

7、rymodularity)特征。本論文用模擬退火法分解該網絡，發(fā)現它的組織結構是一種高度模塊化的核心-外周連接模式，其中核心模塊間緊密連接并執(zhí)行基礎代謝功能，而外周模塊只與極少的模塊連接并完成相對獨立和專一的功能。而且，半數以上的模塊具有協(xié)同進化(co-evolution)的特征并屬于特定的進化年代。外周模塊比核心模塊具有更強的協(xié)同進化性和更快的進化速率。這種系統(tǒng)水平的分析將基因的進化置于全基因組網絡的背景下，對分子進化提出了新的觀點。