多單元型白頭翁結腸靶向給藥系統(tǒng)的設計與評價.pdf

1、白頭翁攻擅清熱解毒、涼血止痢，尤善清大腸濕熱及血分熱毒，為臨床治療潰瘍性結腸炎（UC）的常用藥物。
　　本文針對灌腸給藥病人順應性差及口服結腸靶向制劑個體間差異性大等問題，探索基于包衣微丸和粒子設計原理開展白頭翁多單元型結腸靶向給藥系統(tǒng)的研究，并進行了體內外相關評價。本文具體研究內容和結果如下：
　　1.白頭翁提取物抗UC藥效初篩及作用機制初步探討
　　采用葡聚糖硫酸鈉致UC小鼠模型進行白頭翁提取物藥效學試驗。結果表明

2、在三種不同產地白頭翁中，黑龍江白頭翁具有更好的抗UC作用，且醇提物作用效果較水提物好。因此，本文將黑龍江白頭翁采用乙醇提取，并經(jīng)大孔樹脂分離純化制成總皂苷提取物，通過藥效學試驗確證了其抗UC作用，并篩選了最佳給藥劑量。同時，根據(jù)藥效學試驗中的生化指標測定結果分析，白頭翁抗UC作用機制可能與抑制炎性因子、減少氧自由基的生成和增加氧自由基的清除有關。2.制劑處方前研究
　　本文對白頭翁總皂苷提取物進行了粉體學、溶解性能及生物藥劑學等方

3、面的研究。粉體學研究結果表明其堆密度小，流動性較差，水分含量低，吸濕性不強；而沉淀法、指標成分溶解量法和粒徑測定法均表明該提取物在水中溶解度較低；大鼠離體腸吸收試驗表明指標成分常春藤皂苷元3-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→4）]-L-吡喃阿拉伯糖苷能夠反映提取物的總體吸收狀況，該成分在十二指腸、空腸、回腸、結腸等各個腸段的吸收無顯著性差異，不存在特殊的“吸收窗”。
　　3.白頭翁總皂苷包合物微丸的

4、制備
　　由于總皂苷提取物水溶性差，制成微丸后溶出困難，本文分別采用固體分散技術和包合技術以改善其溶出性能，研究發(fā)現(xiàn)制成羥丙基-β-環(huán)糊精包合物后能顯著增加藥物的溶出。在優(yōu)化的包合物制備工藝基礎上篩選獲得包合物素丸最佳處方工藝為：以制粒-滾圓法制備素丸，白頭翁總皂苷包合物為原料、50％微晶纖維素為賦形劑、30%甘露醇為水溶性填充劑、30%乙醇為潤濕劑。素丸采用Glatt流化床包衣，當流化壓力為0.45bar、霧化壓力為1.0bar

5、、進液速度為2.0mL·min-1、物料溫度為30℃、40℃熟化1~2h時，包衣效率較高，物料無粘結現(xiàn)象。研究結果表明最佳包衣處方為：尤特奇S100為包衣材料、檸檬酸三乙酯為增塑劑（用量為聚合物的15%）、滑石粉（用量為聚合物的50%）為抗粘劑，包衣增重為12%。
　　4.白頭翁總皂苷粒子設計粉的制備
　　采用粒子設計中的研磨法制備白頭翁總皂苷粒子設計粉，通過外觀性狀描述、形貌結構掃描電鏡觀察、體外釋放度、粒徑、X-射線衍射

6、、表面接觸角等方法進行表征，結果表明粒子設計粉的最佳處方工藝為：總皂苷提取物與S100的質量比為3:17，研磨時間20min，藥物的粉碎度對最終形成的粒子設計粉無明顯影響。粒子設計粉中藥物粒子被S100包覆，其特征衍射峰及表面潤濕性均與S100一致。
　　5.白頭翁總皂苷結腸靶向制劑體外質量評價
　　根據(jù)優(yōu)化的處方和工藝制備三批包衣微丸和粒子設計粉，并對其進行性狀、含量、體外釋放度、初步穩(wěn)定性等體外質量評價。研究表明，兩種結

7、腸靶向制劑外觀均一、不同批次間含量差異性小，體外釋放度符合結腸靶向制劑的要求，穩(wěn)定性較好。
　　6.白頭翁總皂苷結腸靶向制劑體內質量評價
　　本文采用 HPLC法測定藥物口服給藥不同時間后在大鼠胃腸道內容物中的含量及組織中藥物含量，結果表明相比提取物原藥，包合物包衣微丸和粒子設計粉有更多的藥物到達回腸末端及結腸部位，結腸組織中藥物含量均顯著提高。
　　采用LC-MS建立了大鼠血漿中白頭翁指標成分含量測定方法，研究了提取

8、物原藥、包合物包衣微丸及粒子設計粉口服給藥后藥物動力學過程。結果表明包合物包衣微丸Tmax、MRT分別為提取物原藥的1.9倍、3.4倍，Cmax為提取物原藥的0.4倍；粒子設計粉Tmax、MRT分別為提取物原藥的4倍、2.4倍，Cmax為提取物原藥的0.3倍。包合物包衣微丸與粒子設計粉口服給藥后達峰時間和體內滯留時間延長，最大血藥濃度降低，顯示了一定的結腸靶向釋藥特性。
　　相比較而言，無論是結腸靶向性還是個體間差異性方面粒子設計