含生物可降解聚酯、聚氨基酸嵌段共聚物的合成與性能研究.pdf

1、近些年來，生物醫(yī)用高分子材料越來越受到人們的關(guān)注，尤其是生物可吸收兩親性嵌段共聚物納米以及微米空腔的制備是當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)工程研究的熱點(diǎn)。因此，制備各種不同結(jié)構(gòu)的具備生物相容性、生物可降解性、環(huán)境響應(yīng)以及智能靶向等功能的兩親性嵌段共聚物就變得很有意義。聚乳酸(PLA)和聚己內(nèi)酯(PCL)等具有良好的生物相容性和可降解性，因而在組織工程和藥物緩釋領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，但是這類材料具有疏水性的表面，缺乏可生物修飾的官能團(tuán)，以致其應(yīng)用受到了限制，因

2、而對線性聚酯的改性就顯得尤為重要。本文基于將高分子材料應(yīng)用在藥物釋放體系方面的設(shè)想，采用開環(huán)聚合和?；悸?lián)等反應(yīng)合成了具有不同結(jié)構(gòu)的生物相容性嵌段共聚物，并對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，對其熱穩(wěn)定性、結(jié)晶行為及其在選擇性溶劑中的自組裝行為進(jìn)行了研究。主要開展了以下幾個(gè)方面的工作：
　　 (1)聚(L-乳酸)-b-聚(L-賴氨酸)-b-聚乙二醇單甲醚的合成與表征通過三步反應(yīng)制備了一種新型的可生物降解的三嵌段聚合物聚(L-乳酸)-b-聚(L

3、-賴氨酸)-b-聚乙二醇單甲醚，以端羧基聚乳酸為起始原料，通過端氨基化，引發(fā)Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸酸酐開環(huán)聚合得到端氨基PLA-b-PZLL-NH2，再與端羧基聚乙二醇?；悸?lián)得到三嵌段聚合物PLA-b-PZLL-b-MPEG，最后用HBr酸解脫去芐氧羰基保護(hù)基而得到目標(biāo)產(chǎn)物PLA-b-PLL-b-MPEG，并用FT-IR，1H NMR，DSC，GPC和TEM對其進(jìn)行了表征，結(jié)果表明目標(biāo)產(chǎn)物PLA-b-PLL-b-MPEG的成功合成

4、。TEM結(jié)果顯示三嵌段聚合物在水溶液中很容易形成尺寸均一的球形聚合膠束。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示最后脫保護(hù)的三嵌段聚合物對Be17402人類肝癌細(xì)胞顯示出較低的毒性。MPEG和PLL引入主鏈PLA鏈段中，得到了一種理想的生物可吸收聚合材料，有望應(yīng)用于藥物和基因傳輸。
　　 (2)聚乙二醇單甲醚-b-聚(L-賴氨酸)-b-聚(L-乳酸)的合成與表征利用MPEG-NH2為大分子引發(fā)劑，引發(fā)Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸酸酐開環(huán)聚合，得到了一

5、系列的兩嵌段聚合物MPEG-b-PZLL-NH2，這些聚合物再與端羧基聚乳酸?；悸?lián)得到三嵌段聚合物MPEG-b-PZLL-b-PLA，采用HBr酸解脫去芐氧羰基保護(hù)基，最后得到一系列的含自由側(cè)鏈氨基的目標(biāo)產(chǎn)物MPEG-b-PLL-b-PLA，并用FT-IR，1H NMR，DSC，GPC和TEM對其進(jìn)行了表征，確定了這一系列三嵌段共聚物的成功合成。GPC結(jié)果顯示，共聚物中每一個(gè)嵌段的鏈長可以通過單體和引發(fā)劑的投料比來控制，而且得到的聚合

6、物具有狹窄的分子量分布(Mw/Mn=1.10～1.25)。TEM結(jié)果顯示，三嵌段聚合物在水溶液中很容易形成尺寸均一的類球形聚合膠束。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示最后脫保護(hù)的三嵌段聚合物對Be17402人類肝癌細(xì)胞顯示出較低的毒性。
　　 (3)聚乙二醇單甲醚-b-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的合成與應(yīng)用以辛酸亞錫[Sn(Oct)2]為催化劑，以固定鏈長的MPEG-OH為引發(fā)劑，引發(fā)ε-CL開環(huán)聚合合成了一系列的高分子量的PEG-b-PCL兩嵌段聚

7、合物，轉(zhuǎn)化率達(dá)80％以上。用1H NMR，F(xiàn)T-IR，GPC和DSC對所合成的一系列的兩嵌段聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。所得結(jié)果表明該聚合反應(yīng)為可控反應(yīng)，所有嵌段共聚物的鏈長、組成及相對數(shù)均分子量均可以通過調(diào)整單體和引發(fā)劑的投料比ε-CL/MPEG-OH來控制。DSC結(jié)果顯示，在所合成的這一系列組分的共聚物中，觀察到微相分離，當(dāng)PEG鏈長固定時(shí)，PCL鏈段的Tm隨著PCL鏈長的增加從59.1℃升高到了62.4℃，而PEG鏈段的Tm從50

8、.1℃下降到了39.8℃。TEM結(jié)果顯示，兩親性的兩嵌段共聚物EC都很容易在水溶液自組裝形成類球形的聚合膠束，并且分散性都很好；而且在親水鏈段MPEG的鏈長固定的情況下，聚合膠束的粒徑隨著疏水鏈段PCL的鏈段長度的增加而增大。所得到的聚合膠束都對Be17402人類肝癌細(xì)胞顯示出較低的細(xì)胞毒性。因此該生物可降解的兩嵌段聚合物有望應(yīng)用于細(xì)胞傳輸和組織工程領(lǐng)域。
　　 (4)以TEOS為核的星形聚已內(nèi)酯的合成與性能研究以TEOS為引發(fā)

9、劑，在140℃引發(fā)己內(nèi)酯(ε-CL)開環(huán)聚合，合成了一系列高分子量的聚合物TEOS-PCL(TCL)，除了ε-CL/TEOS為800:1的轉(zhuǎn)化率為77.0％外，其余比例在同樣的條件下均達(dá)90％以上。用FT-IR，1H NMR，GPC和DSC對所合成的一系列的聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，結(jié)果表明，該聚合反應(yīng)為可控反應(yīng)，所有PCL嵌段的鏈長、組成及相對數(shù)均分子量均可以通過調(diào)整單體和引發(fā)劑的投料比ε-CL/TEOS來控制。DSC結(jié)果顯示，非晶

10、部分TEOS的引入，極大地限制了PCL的結(jié)晶行為，隨著TCL中TEOS含量由0.30％增加到3.52％，PCL鏈段的Tm從60.28℃下降到了54.65℃，PCL的熔融吸收熱焓明顯由69.73J/g減小到29.80J/g，PCL的結(jié)晶度由51.39％下降到了22.69％。TEM結(jié)果顯示，兩親性的嵌段共聚物TCL能很容易在水溶液自組裝形成類球形的聚合膠束，尺寸也較均一，并且分散性較好。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所得到的聚合膠束都對Be1740

11、2人類肝癌細(xì)胞顯示出較低的細(xì)胞毒性，因此有望用作一種新型的靶向藥物載體。
　　 (5)正硅酸乙酯(TEOS)引發(fā)Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸酸酐的控制聚合以TEOS為引發(fā)劑，在80℃引發(fā)Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸酸酐(Lys(Z)-NCA)開環(huán)聚合，合成了一系列的高分子量的聚合物TEOS-PZLL(TZLL)，各比例在同樣的條件下其轉(zhuǎn)化率均達(dá)90％以上。用FT-IR，1H NMR，GPC和DSC對所合成的一系列的聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)

12、行了表征，結(jié)果表明該聚合反應(yīng)為可控反應(yīng)，所有PZLL嵌段的鏈長、組成及相對數(shù)均分子量均可以通過調(diào)整單體和引發(fā)劑的投料比Lys(Z)-NCA/TEOS來控制。尤其在Lys(Z)-NCA/TEOS為100:1和150:1時(shí)所得分子量與預(yù)期分子量相當(dāng)接近。DSC結(jié)果顯示，TZLL具有結(jié)晶結(jié)構(gòu)，非晶部分TEOS的引入，極大地限制了PZLL的結(jié)晶行為，TZLL(1:100)中PZLL鏈段的Tm從均聚物中的282.4℃下降到了274.9℃，熔融吸收