Apoptin選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制.pdf

1、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院博士學(xué)位論文Apoptin選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制姓名：孫國(guó)敬申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專(zhuān)業(yè)：生物化學(xué)指導(dǎo)教師：孫志賢2000.6.1堡主堂垡鯊奎—奎gi星二摘要(腫瘤的生成是細(xì)胞增殖和凋亡調(diào)控失衡的結(jié)果。通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)消除腫瘤已成為一種有效的腫瘤治療途徑和戰(zhàn)略。但大多數(shù)腫瘤細(xì)胞D53突變和，或Bcl2過(guò)表達(dá)，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)于放、化療易產(chǎn)生耐藥性。能否克服這種凋亡抗性，即有效的且有選擇性的殺傷腫瘤細(xì)胞決定著腫瘤治療

2、的效果。近幾年研究發(fā)現(xiàn)的一種被稱(chēng)之為凋亡素的apoptin蛋白能夠選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，且不依賴(lài)于p53的介導(dǎo)，不被Bc】一2過(guò)表達(dá)所抑制，不易產(chǎn)生耐藥性，有可能成為一種非常有前景的抗腫瘤治療劑。apoptin被認(rèn)為是真正意義上的第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而不損傷正常細(xì)胞的凋亡蛋白。人們更感興趣的是apoptin誘導(dǎo)及選擇性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，因?yàn)閷?duì)其機(jī)制的闡明將有助于對(duì)細(xì)胞凋亡和腫瘤生成研究的深入，對(duì)人們尋找治療

3、腫瘤的新靶點(diǎn)和新思路無(wú)疑具有重要的理論意義和應(yīng)用價(jià)值。apopfin即雞貧血病毒(chickenanemiavirusCAV)的VP3蛋白，由121個(gè)氨基酸組成，分子量為136KD，含有2個(gè)脯氨酸富含區(qū)和2個(gè)堿性區(qū)，其c端堿性區(qū)(即c端】1個(gè)氨基酸)是核定位信號(hào)NLS(nuclearlocationsignal)和／或DNA結(jié)合區(qū)域。此外，位于33～46位的IPIGIAGITITLSL是核外運(yùn)輸?shù)谋Ｊ匕被嵝蛄?。Noteborn等人的研

4、究證明apoptin蛋白的核定位與其誘導(dǎo)凋亡的活性密切相關(guān)。apoptin可能是通過(guò)一種明顯不同于p53的凋亡通路來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的。從結(jié)構(gòu)上分析apopfin可能作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物發(fā)揮調(diào)控作用，那么單獨(dú)apoptin是否具有轉(zhuǎn)錄激活活性有研究表明apoptin可以結(jié)合在染色質(zhì)上，那么apoptin蛋自對(duì)核的作用又是什么進(jìn)入細(xì)胞的apoptin蛋白與哪些蛋白相互作用，其功能又是如何是否參與了apoptin誘導(dǎo)的凋亡生成和亞細(xì)胞定位然而