肺癌中尼古丁對DNA-組蛋白甲基化酶調控規(guī)律的探討.pdf

1、支氣管肺癌(bronchial carcinoma)簡稱肺癌(lung cancer)，是惡性腫瘤譜中的主要腫瘤之一，流行病學調查顯示吸煙與肺癌發(fā)病關系密切，證實吸煙是引起肺癌的外因之一。吸煙過程中可產(chǎn)生40多種致癌物，其中與肺癌關系最為密切的是尼古丁。尼古丁為一種小分子有機生物堿，研究證實，尼古丁可以通過激活煙堿型乙酰膽堿受體nAChRs連接外界信號與細胞內反應，作用于轉錄因子，調控基因表達，調節(jié)細胞增殖、分化、遷移及細胞周期等生命活

2、動，與腫瘤、糖尿病、阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生密切相關。
　　 表觀遺傳調控機制在腫瘤的發(fā)生中有著與基因突變機制同等重要的作用，DNA甲基化和組蛋白的共價修飾是表觀遺傳調控的重要內容，參與調控許多生物學事件，被認為與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關。目前在哺乳動物細胞中已經(jīng)鑒定了三種DNA甲基轉移酶家族(DNMTs)，即DNMT1、DNMT2和DNMT3。DNA甲基化抑制基因的表達，參與細胞的多種生理活動，在基因突變、基因表達調控、細

3、胞增殖、分化、發(fā)育、基因印記等方面起著重要作用。近來的研究發(fā)現(xiàn)，人體細胞中EZH2和DNMTs在功能上相關。研究證實EED-EZH2復合物能特異性的甲基化組蛋白H3的27位賴氨酸(H3K27)，包括EZH2在內的PRC亞單位和人體三種DNMTs發(fā)生免疫共沉淀，而且特定靶基因的沉默需要EZH2和DNMTs共同參與。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)生過程中常伴隨基因組DNA甲基化并轉化為完全沉默，但是目前在尼古丁介導的肺癌中有關組蛋白甲基化和DNA甲基化

4、的研究很少。
　　 本研究以正常肺細胞及肺癌細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)尼古丁刺激能夠增強正常肺上皮細胞或肺癌細胞增殖、遷移等細胞表型的改變，同時EZH2和DNMT1的表達量也明顯上調，且在一定范圍內呈現(xiàn)出劑量和時間依賴性的特點；以DNA甲基化酶抑制劑處理或干擾EZH2的表達，均可抑制上述細胞表型；進一步干擾尼古丁受體nAChRα7的表達后，尼古丁刺激不能上調EZH2和DNMT1的表達，提示在肺細胞中，尼古丁引起的肺癌細胞表型的變化是通