可溶性CD40在肝臟疾病中的表達及其臨床意義.pdf

1、CD40是屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的I型跨膜糖蛋白，表達在B細胞、單核／巨噬細胞、樹突狀細胞(DCs)等多種類型細胞上，它與其配體CD40L(CDl54)結(jié)合后在免疫應答、免疫調(diào)節(jié)以及炎癥反應等生理、病理過程中發(fā)揮重要作用。可溶性CD40(sCD40)與膜型CD40(mCD40)在體內(nèi)呈現(xiàn)共存現(xiàn)象，具有與CD40L結(jié)合的生物學活性，參與免疫應答的調(diào)節(jié)，可能是mCD40-CD40L相互作用的天然拮抗劑。正常人血清低表達sOD

2、40分子，業(yè)已發(fā)現(xiàn)腎臟病、肝臟病、阿爾茨海默病、血液病等多種疾病患者血清sCD40水平明顯升高，且顯示與臨床病理或疾病進程相關(guān)。體外實驗顯示活化B細胞能夠釋放sCD40，但是sCD40是否還有其他細胞來源以及sCD40的產(chǎn)生機制和臨床意義尚待進一步研究。 本研究第一部分系統(tǒng)分析了各種肝臟疾病患者血清中sCD40的表達及其與臨床生化指標和病程發(fā)展的相關(guān)性。實驗結(jié)果顯示，sCD40在各種肝病患者(急性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝

3、癌)血清較健康人異常升高(P

4、存活患者(P=0．022)，而且并發(fā)肝性腦病患者顯著升高(P=0．018)，由此提示重型肝炎患者發(fā)病初期血清sCD40濃度越高，隨病情進展患者并發(fā)肝性腦病和死亡的危險性越大，患者血清中持續(xù)存在高水平的sCD40，提示預后不良。 業(yè)已有研究顯示B細胞釋放的sCD40是由TNF．Q轉(zhuǎn)換酶(TACE，ADAMl7)或其他金屬蛋白酶(MP)水解mCD40所致。課題第二部分進一步探討了肝癌患者血清中sCD40是否也通過這一蛋白水解過程而產(chǎn)

5、生。首先免疫組織化學方法檢測原發(fā)性肝癌組織標本，發(fā)現(xiàn)mCD40分子在腫瘤組織中異常表達(65％，13／20)，這一結(jié)果為sCD40由肝臟細胞上mCD40脫落而來提供了線索。進一步選取三株肝細胞癌細胞株SK-hepl、hepG2和SMMC7721開展相關(guān)研究，結(jié)果顯示它們不但表達mCD40和金屬蛋白酶TACE、ADAMl0，也產(chǎn)生sCD40，這一釋放效應能夠被合成的廣譜MP抑制劑GM600l阻斷。因此，推測肝癌患者血清中的sCD40也是由

6、TACE或其他MP水解肝臟細胞上mCD40而產(chǎn)生。進一步的體外功能學研究表明，肝病患者血清中的sCD40具有與CD40L結(jié)合的能力，推測體內(nèi)sCD40也參與mCD40-CD40L作用的調(diào)節(jié)，從而影響免疫應答的介導。 綜上所述，本研究首次證實各種肝臟疾病患者血清異常高表達sCD40，循環(huán)sCD40水平可能是判斷急性肝細胞損傷和評估重型肝炎預后的免疫學指標。推測體內(nèi)sCD40參與CD40-CD40L作用的調(diào)節(jié)，在肝病免疫病理的發(fā)生、