紫蘇異酮對肝癌細胞的放療增敏及其作用機制探討.pdf

1、南方醫(yī)科大學2 0 1 0 級博士學位論文紫蘇異酮對肝癌細胞的放療增敏及其作用機制探討E x p l o r a t i o n o f t h e E f f e c ta n d M e c h a n i s m o fR a d i o s e n s i t i z a t i o no f I s o e g o m a k e t o n e o n H e p a t o c e l l u l a r課題來源： 自選課

2、題C a r c i n o m a C e l l s學位申請人導 師 姓 名專 業(yè) 名 稱培 養(yǎng) 類 型培 養(yǎng) 層 次所 在 學 院王 穎鄭文嶺生物化學與分子生物學學術(shù)型博士基因工程研究所2 0 1 3 年3 月2 8 日 廣州摘要肝癌患者中有一部分是H B V 陽性的，在手術(shù)或放化療等治療方案中應(yīng)注意輔以抗病毒、中藥保肝等輔助治療，區(qū)別不同的肝癌患者進行個體化治療有利于取得良好的治療效果，改善患者的預后。H B V 屬于嗜肝病毒科

3、，基因組為長約3 ．2 K b 的不完整雙鏈D N A ，長鏈為負鏈，短鏈為正鏈，其基因組包括4 個相互重疊的開放讀碼框，分別名為S 、C 、P 、X 區(qū)，X 區(qū)編碼的H B x 蛋白的二級結(jié)構(gòu)包含4 個( I t 螺旋，4 個1 3 片層，第1 0 5 ～1 4 8 位氨基酸富含負電荷，形成一亮氨酸鋅指結(jié)構(gòu)，這是反式激活因子非常典型的激活功能域，該結(jié)構(gòu)是H B x 蛋白反式激活功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。H B x 可以對包括H B V 在內(nèi)的多

4、種病毒和細胞的基因轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控，如c - m y c 、c —f o s 、c - j u n 等基因，以及勞氏肉瘤病毒( R S V ) 長末端重復序列( L T R ) 、S V 4 0 早期啟動子以及p 5 3 基因啟動子，導致細胞周期以及增殖紊亂，干擾肝細胞的某些正?；虮磉_，這可能是H B V 病毒致癌的主要原因。諸多研究還表明，H B x 通過活化補體分子、誘導抗凋亡信號激活、阻斷D N A 損傷反應(yīng)等不同方式保護肝癌細胞逃

5、逸凋亡和D N A 損傷，產(chǎn)生對不良刺激的抗性以及多藥耐藥性。在遭遇外界刺激如紫杉酚處理時，H B x 通過阻斷核糖體蛋白L 1 1 和M D M 2的相互作用下調(diào)p 5 3 和p 2 1 ，使肝癌細胞逃逸正常凋亡，維持生長增殖，增強了肝癌細胞對于藥物的抗性。此外H B x 還可上調(diào)補體調(diào)節(jié)蛋白C D 4 6 和C D 5 9 ，從而抵抗補體依賴性的細胞毒性對肝癌細胞H e p G 2 的殺傷。H B x 是參予多條信號轉(zhuǎn)導通路的關(guān)鍵分

6、子，是肝癌綜合治療中一個潛在的靶位點，本研究針對H B x表達情況不同的細胞分析I K 處理的差異，以期開發(fā)新的放療輔助藥物。檢測H B V 陽性肝癌細胞中H B x 蛋白對于放療敏感性的影響，對于制定針對性強且高效有益的治療方案降低可能存在的放療抗性是非常必要的。近年來大量研究表明，信號調(diào)控的紊亂是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要內(nèi)在原因，肝癌的發(fā)生涉及到多條分子通路的作用。放射性治療作為腫瘤治療重要手段之一，對于腫瘤治療有較為顯著的效果，能夠直