高分子鉑藥載體的開發(fā)與應用.pdf

1、化學藥物治療與手術切除、放射性治療一起，統(tǒng)稱癌癥的三大療法。在眾多化療藥物中，鉑配合物抗癌藥占有重要的地位，其每年的使用量占全部抗癌藥的一半以上，真可謂量大面廣。其中臨床用量相對較多的鉑類藥物是順鉑。順鉑是一種非細胞周期特異性抗癌藥物，能與DNA結合形成交叉鍵，破壞DNA的復制功能，導致細胞凋亡。它具有較強的廣譜抗癌作用，與多種抗腫瘤藥具有協(xié)同作用，且無交叉耐藥問題，廣泛用于卵巢癌，前列腺癌，睪丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，惡性淋巴瘤，乳

2、腺癌等實體腫瘤的治療。2000年我國正式將順鉑列入基本醫(yī)療保險藥品目錄，是老百姓真正用得起的抗癌藥。然而，順鉑的水溶性低，重度消化道反應，骨髓抑制，聽神經毒性以及對腎臟的損傷不可逆等問題嚴重限制其發(fā)展。有關降低其毒副作用的研究自1969年開始發(fā)現(xiàn)順鉑的抗癌活性以來就從未停止過。上世紀末先后開發(fā)出了以卡鉑，奧沙利鉑為代表的新型二價鉑抗癌藥物，相對減輕了毒副反應，并獲得良好的臨床療效。
　　傳統(tǒng)的小分子藥物包括金屬鉑類藥物在體內擴散分

3、布，容易被代謝清除，從而造成體內藥物濃度的波動，以及帶來很多毒副作用。近年來，人們提出高分子-藥物配合體(polymer-drug conjugate)能改善抗癌藥物在體內的藥代動力學行為。高分子藥物由于可以在藥物到達目的地前保護藥物，也能提高藥物的理化穩(wěn)定性，同時在一定程度上減小藥物對于正常組織的破壞作用等優(yōu)點而得到了廣泛的關注。大分子藥物(Polymer conjugate drug)或者是大分子前藥(Polymer-prodrug

4、)將藥物接在大分子上，用高分子作為載體負載藥物，在到達腫瘤部位后，藥物與高分子分離，發(fā)揮療效。高分子鍵合藥從提出概念到現(xiàn)在已經進行了大量的研究，然而高分子鉑類藥物至今還未有系統(tǒng)性的工作出現(xiàn)。
　　本文從小分子鉑類藥物的構效關系以及高分子藥物鍵合技術相結合的觀點出發(fā)，設計合成了一個小分子鉑類藥物以及功能化的生物可降解高分子，隨后將小分子金屬鉑類藥物成功的鍵合到高分子上，并對高分子鉑類藥物的理化性能、抗癌活性進行了一系列的表征，其主要

5、工作如下:
　　(1)合成了一種小分子鉑類藥物，鉑(Ⅱ)，并通過紅外證實了它們的結構;
　　(2)合成了功能化的生物可降解高分子，其中高分子側鏈帶單羧基、并成功合成了其熒光標記的高分子;并通過核磁、GPC等證實了這些高分子的結構;
　　(3)成功的通過單羧基絡合的方式將鉑(Ⅱ)藥物負載到高分子上，形成了高分子-鉑(Ⅱ)類藥物，其中高分子做為鉑(Ⅱ)的離去基團。該高分子鉑(Ⅱ)絡合物可以在水溶液中自組裝為納米粒子，通過T