N1014納米脂質載體的構建及家兔體內藥動學評價.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、本研究的主要目為通過藥劑學方法延長N1014(N1014。N)在體內保留時間,降低給藥頻率,提高體內生物利用度,并減少不良反應。本文制備了 N1014納米脂質載體(N1014-nanostructured lipid carriers。N-NLC),并對所制備的N-NLC進行了質量評價和家兔體內藥動學研究。N1014為第二代二氫吡啶鈣拮抗劑,水溶性小,口服生物利用度低,因此臨床多使用N1014注射液。但N1014注射液使用一定濃度的乙醇

2、為溶劑,具有較大的刺激性,容易引起局部疼痛、紅腫。為減少上述不良反應、延長藥物半衰期,提高生物利用度,本文研制了N-NLC。
  本文首先建立了 N1014體外含量測定的紫外分光光度法,并對其進行了方法學考察。在此基礎上,采用葡聚糖微柱離心法建立了N-NLC包封率和載藥量的測量方法,該方法簡單,準確度高、重現性好。
  在上述質量評價方法基礎上,本文采用高速剪切乳化——低溫固化法制備N-NLC,研究了影響N-NLC質量的工藝

3、參數和處方組成。制備工藝單因素考察結果表明:剪切轉速為8000rp m,剪切乳化時間為15 min,冰水浴自然冷卻條件下所制備的N-NLC粒徑小,粒徑分布窄。在此制備工藝下,本文以 N-NLC短期穩(wěn)定性和包封率為評價指標,單因素實驗考察了固態(tài)脂質類型、液態(tài)脂質類型、乳化劑類型、混合乳化劑比例、藥脂比等處方因素對N-NLC質量的影響。處方研究表明:采用山崳酸甘油酯和肉豆蔻異丙酯為混合脂質,吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油為混合乳化劑制備的N-NL

4、C穩(wěn)定性好、包封率高。在此基礎上,以粒徑為評價指標,采用正交實驗設計進一步優(yōu)化了N-NLC的處方組成。正交實驗優(yōu)化后制備的N-NLC粒徑小、粒徑分布窄,包封率高。
  將上述制備的N-NLC分散液采用冷凍干燥法制備了 N-NLC凍干粉,對N-NLC凍干粉制備工藝進行了初步研究。本文重點考察了凍干保護劑類型、凍干保護加入方式、凍干保護劑含量等因素對N-NLC凍干產品質量的影響。結果表明:以8%的海藻糖為凍干保護劑,成功制備了再分散性

5、好的N-NLC凍干粉。
  本文對所制備的N-NLC進行了制劑學評價,采用透射電鏡觀測了納米粒的表面形態(tài)。電鏡下觀測到N-NLC形態(tài)為規(guī)整的類圓球形;采用粒度分析儀測定了 N-NLC粒徑、粒徑分布和 Zeta電位。結果顯示,所制備的N-NLC粒徑為(76.9±6.7nm),PDI為(0.294±0.032),Zeta電位為(-23.22±0.56mV);采用微柱離心法測定了N-NLC包封率。所制備的N-NLC包封率為(94.2±0

6、.6%);采用差示掃描量熱儀和 X-射線粉末衍射分析了藥物在納米脂質載體中的狀態(tài)。結果顯示,N被包裹或吸附于脂質基質中,形成了新的物相。
  最后本文建立了HPLC法(high performance liquid chromatography。HPLC)測定家兔血漿中N1014的濃度,考察了N-NLC與市售N1014注射液在家兔體內的藥動學差異。應用二室模型對 N1014在家兔體內藥動學參數進行了分析,采用雙側t檢驗分析評價。結

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