新型復式環(huán)糊精手性固定相的點擊制備及應用研究.pdf

1、高旋光純度生物活性化合物，尤其是高旋光純度手性藥物的獲取成為醫(yī)藥領域的研究熱點。近年來，隨著手性藥物市場的迅速發(fā)展，單一構象手性藥物的需求及對藥物藥理和毒理的關注與日劇增，手性拆分技術的研究與開發(fā)正面臨越來越多的挑戰(zhàn)。以手性固定相（CSP）為基礎的高效液相色譜法因具有手性選擇性高、分離條件溫和及應用范圍廣等優(yōu)勢，已發(fā)展成為手性藥物拆分首選途徑之一。因此，發(fā)展性能優(yōu)異、穩(wěn)定性高以及重現(xiàn)性好的手性固定相尤為重要。環(huán)糊精（Cyclodextr

2、in，CD）是一種具有特殊疏水空腔的非還原性天然寡糖，這種特性使其對許多化合物具有特殊的包和作用，因而被廣泛用于手性拆分及識別領域。
　　針對目前環(huán)糊精固定相（CD-CSP）的技術發(fā)展瓶頸，本文創(chuàng)新性地通過點擊化學在硅膠表面通過自下而上的方式構建了環(huán)糊精雙分子層，首次制備了具有協(xié)同效應的復式環(huán)糊精手性色譜分離材料。
　　（1）運用Cu（Ⅰ）催化的1,3-偶極環(huán)加成反應（點擊化學），在多孔硅膠表面自上而下地構建復式環(huán)糊精雙分子

3、層，制備了三唑橋聯(lián)反向串聯(lián)天然環(huán)糊精固定相（DCDCSP）。相比于單層天然環(huán)糊精固定相，DCDCSP環(huán)糊精雙分子層間及其與橋鏈臂間的協(xié)同效應使其對丹磺酰氨基酸和小分子芳香酸的手性選擇性提高了10-20％，其中某些小分子芳香酸的分離度從0提高至3.5。同時，橙皮素的吸附實驗表明DCDCSP的包合能力達到單層天然環(huán)糊精固定相的2.8倍。
　?。?）以上述工作為基礎，通過連續(xù)兩步點擊反應將天然CD與苯胺酰基衍生β-CD固載到硅膠表面制備

4、了“天然-苯胺?；苌睆褪江h(huán)糊精手性固定相（DNPCDCSP）。這種雜化雙層CD結構所提供的多重作用位點，如氫鍵作用、π-π、偶極-偶極作用以及包合作用，顯著拓寬了CSP的手性拆分通量，并且明顯提高了其對某些化合物的手性選擇性。在 HPLC反相分離模式下，異惡唑啉（isoxazolines）、芐氟噻嗪（bendroflumethiazideatropin）、茚酮丙苯酸（indoprofen）、狄帕洛東（diperodon）、非諾特羅（

5、fenoterol）、阿托品（atropine）和環(huán)氧丙烷（styreneoxide）等都能獲得基線或者部分分離。其中，4NPh-OPr的選擇性與分離度分別達到了5.25和13.97，對于環(huán)糊精手性固定相取得較大突破。
　　綜上所述，本文發(fā)展了功能型復式環(huán)糊精手性色譜分離材料的制備方法，對基于環(huán)糊精二聚體的新型功能表面材料的設計與制備具有重要意義。同時，明確了新型固定相對不同藥物對映體的拆分能力，確立了基于新型固定相的各類藥物對映