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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:
對(duì)我國(guó)家族性高膽固醇血癥(FH)患者進(jìn)行新致病基因的篩查并探討其基因型與臨床表型之間的關(guān)系。
方法:
?、俑鶕?jù)我國(guó)FH臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),對(duì)7例臨床確診的先證者及其核心家系進(jìn)行病史詢問(wèn),問(wèn)卷調(diào)查,生化檢查并采集外周靜脈血;
?、诓捎冒邢蛲怙@子芯片結(jié)合二代測(cè)序?qū)?例FH先證者進(jìn)行基因型分析;
?、鄯治龌颊呤欠翊嬖诘兔芏戎鞍资荏w(LDLR)、載脂蛋白B100(APOB100)及前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草
2、溶菌素9(PCSK9)三個(gè)已知致病基因突變;
④分析三個(gè)已知致病基因突變陰性先證者及其核心家系的臨床特點(diǎn);
?、菀淮鷾y(cè)序驗(yàn)證突變陰性先證者及其核心家系的基因型。
結(jié)果:
?、?例FH先證者皮膚,肌腱等部位多發(fā)黃色瘤,血漿膽固醇(TC)大幅增高(10.98~22.62 mmol/L);
?、诎l(fā)現(xiàn)一例純合低密度脂蛋白受體(LDLR)缺失突變c.632~634delACT,四例LDLR雜合錯(cuò)義突變分
3、別為H562Y、P664L、C711Y,818-2A/G,一例LDLR終止突變W462X,另有一例患者未篩查到已知致病基因突變,但攜帶可溶性環(huán)氧化物水解酶(EPHX2)基因突變位點(diǎn)R287Q;
?、弁蛔冴幮韵茸C者的TC為17.06 mmol/L,其父母親TC比先證者低但高于正常人,分別為10.62 mmol/L,5.23 mmol/L;
?、芤淮鷾y(cè)序結(jié)果表明突變陰性的先證者及核心家系均攜帶有相同的EPHX2基因突變位點(diǎn)R
4、287Q。
結(jié)論:
FH先證者發(fā)病年齡較早,膽固醇大幅增高,皮膚,手腕等部位多發(fā)黃色瘤;多數(shù)先證者基因發(fā)生突變,其中LDLR突變頻率最高;發(fā)現(xiàn)1名FH先證者攜帶的EPHX2基因突變位點(diǎn)可能為新致病基因突變。
目的:
探討FH可能的新致病基因可溶性環(huán)氧化物水解酶基因突變體R287Q對(duì)細(xì)胞LDLR功能的影響。
方法:
?、俑鶕?jù)野生型質(zhì)粒WT,構(gòu)建突變型質(zhì)粒R287Q并一代測(cè)序驗(yàn)證,體
5、外轉(zhuǎn)染至293T細(xì)胞;
②采用Western blot檢測(cè)EPHX2蛋白的表達(dá);
③采用可溶性環(huán)氧化物水解酶活性試劑盒檢測(cè)EPHX2的酶活性;
?、懿捎昧魇椒治鰞x檢測(cè)EPHX2突變體R287Q對(duì)LDLR結(jié)合能力影響;
?、莶捎昧魇椒治鰞x檢測(cè)EPHX2突變體R287Q對(duì)LDLR內(nèi)吞能力影響。
結(jié)果:
?、贉y(cè)序結(jié)果表明野生型WT及突變型R287Q質(zhì)粒序列正確表明成功構(gòu)建;
?、赪
6、estern blot觀察野生型WT及突變型質(zhì)粒R287Q轉(zhuǎn)染至293T細(xì)胞中EPHX2蛋白均成功表達(dá);
?、劭扇苄原h(huán)氧化物水解酶活性測(cè)定發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染R287Q質(zhì)粒的可溶性環(huán)氧化物水解酶活性較WT質(zhì)粒顯著下降;
④流式分析結(jié)果顯示EPHX2突變體R287Q顯著降低LDLR的結(jié)合能力;
?、萘魇椒治鼋Y(jié)果顯示相比于WT,EPHX2突變體R287Q顯著降低LDLR的內(nèi)吞能力。
結(jié)論:
EPHX2基因突
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