芎芍膠囊預防椎基底動脈系統(tǒng)支架術后再狹窄的臨床研究.pdf

1、目的:
　　近年來隨著介入治療技術的發(fā)展、推廣及應用，其創(chuàng)傷小、副作用少，總體治療效果好等特點被臨床認可并被廣泛應用。椎基底動脈支架術后存在著的血栓形成、腦出血、支架置入術后再狹窄以及過度灌注等并發(fā)癥，特別是支架置入術后再狹窄(ISR)的發(fā)生，不僅發(fā)生率高，還同樣影響著腦血流動力學，從而導致缺血性腦血管病(ICVD)的發(fā)生，如短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、癥狀性腦梗死等疾病。芎芍膠囊作為血府逐瘀湯中的兩味主藥，具有活血化瘀的效果，經(jīng)

2、過多年的臨床研究，能明顯降低冠狀動脈介入治療后再狹窄的發(fā)生。依從中醫(yī)“心腦同治”的原則，將芎芍膠囊運用于缺血性腦血管病-椎基底動脈支架置入術后的患者，觀察其對于預防局部血管再狹窄的療效，為治療椎基底動脈術后再狹窄探索出新的方法途徑，防止發(fā)生缺血性腦血管病。
　　方法:
　　(1)檢索、收集相關文獻及報道，使用的檢索工具有中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedica

3、lLiterature Database，CBM)、電子檢索MEDLINE數(shù)據(jù)庫、EMBASE數(shù)據(jù)庫等。整理所收集數(shù)據(jù)及資料，分析椎基底動脈支架術后再狹窄的發(fā)生率、產(chǎn)生原理、相關因素及相關措施;中藥類藥物對冠狀動脈支架術后再狹窄的臨床研究，擴展至中藥類藥物對椎基底動脈支架置入術后再狹窄的預防研究。(2)制定相應的臨床研究方案、方法、流程及具體實行措施，設計“芎芍膠囊臨床觀察表格”并應用到此次課題中，將美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHS

4、S)及日常生活能力量表-巴氏指數(shù)（Brath指數(shù)）作為神經(jīng)功能評分;同時與合作醫(yī)院（首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院）積極聯(lián)系及配合，共同協(xié)調(diào)完成此項臨床研究。(3)選取標準:年齡在18-80歲之間、在椎基底動脈系統(tǒng)（包括椎動脈顱內(nèi)、顱外段及基底動脈）成功接受球囊擴張和/或支架置入、術后均常規(guī)口服阿司匹林腸溶片100mgqd+氯吡格雷片75mgqd共6個月、中醫(yī)辨證分型屬于“血瘀證和/或氣虛證”的患者，預計選取80例患者。將80例經(jīng)皮椎動脈支架置入

5、成功的缺血性腦血管病患者，通過隨機數(shù)字表的方法，為西藥常規(guī)治療加安慰劑組（對照組）、西藥常規(guī)加芎芍膠囊（中藥組）。觀察6個月后隨訪，有7例患者不符合錄入標準（自動脫落、未規(guī)律口服抗凝及抗血小板藥物、未規(guī)律口服配給藥物），最后總計73例患者入選，分別為西藥常規(guī)加安慰劑組（對照組）40例和西藥常規(guī)加芎芍膠囊（中藥組）33例。通過對血管超聲檢查(TCD)、經(jīng)顱彩色多普勒(TCCD)、DSA等檢查，了解兩組支架術后再狹窄情況及程度。(4)嚴格按

6、照設計要求收集資料，認真核對，保證資料的真實可靠，數(shù)據(jù)應用ACCESS進行兩遍入機，進行統(tǒng)計分析，比較中藥組與對照組椎動脈支架術后再狹窄發(fā)生情況及程度、癥狀性腦梗及短暫性腦缺性發(fā)作情況、高危因素對支架術后再狹窄的影響。
　　結果:
　　(1)通過對文獻搜索、整理及分析，發(fā)現(xiàn)以下幾個特征:①圍手術期的抗凝及抗血小板聚集治療是預防椎基底動脈ISR的主要措施，常規(guī)應用抗凝及抗血小板聚集藥物，6個月后改為阿司匹林長期口服，因為時間一

7、旦超過6個月，發(fā)生ISR的原因主要是由血管內(nèi)膜的過度增生所致，延長波立維的口服時間對預防ISR的意義不大。②糖尿病、病變血管成角扭曲、術后殘余狹窄、長段(＞10mm)的狹窄是發(fā)生椎基底動脈ISR的獨立危險因素。而高血壓病、高脂血癥、高同型半胱氨酸癥及吸煙等是ISR的高危因素。③年齡相對較小的患者更容易發(fā)生ISR，考慮是其內(nèi)膜增生能力強、增生速度更快相關;另外，相對年齡較長的患者斑塊鈣化居多，淋巴細胞浸潤少，年少的患者斑塊中纖維成分及淋巴

8、浸潤更多。④有研究顯示，應用自膨式支架與球囊擴張支架再狹窄發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。雖然自膨式支架6個月內(nèi)易發(fā)生再狹窄，但其后期穩(wěn)定性較球囊擴張支架更好。但仍有研究顯示，徑向應力大小影響著ISR的發(fā)生，如柔韌性較好的自膨式支架會增加動脈硬化斑塊突入到支架管腔的風險，因其較大的徑向應力可促進內(nèi)膜增生導致再狹窄的發(fā)生;而球囊擴張支架恰恰相反，其相對較小的徑向應力能減少再狹窄的發(fā)生。⑤從祖國傳統(tǒng)醫(yī)學的角度來看，無論支架置入術后無論有無并發(fā)癥的

9、出現(xiàn)，此項治療都屬于外源性創(chuàng)傷，作為一種治標及損傷性的手段，雖然可以解決“標實”的問題，但是“本虛”的介入治療后依舊存在，正是這種外源性的創(chuàng)傷，加之支架置入術的過程是耗氣傷血的過程，從而導致氣虛無力推動血行，血行不暢，久而久之瘀積于脈管中，形成了術后的再狹窄，符合中醫(yī)學中“血瘀證”的范疇，治療宜活血化瘀。把中醫(yī)藥運用在椎基底動脈支架置入術后治療，不但能降低患者出現(xiàn)消化道潰瘍或者誘發(fā)出血等嚴重并發(fā)癥，還可以減少ISR的風險，縮短患者的住院

10、時間，提高手術的成功率。⑥在芎芍膠囊干預冠心病介入治療后再狹窄的研究中，芎芍膠囊可明顯降低血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，促進平滑肌細胞(SMC)凋亡，從而抑制動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生發(fā)展;內(nèi)膜增生、病理性血管重構協(xié)同作用可造成動脈粥樣硬化過程中管腔的缺失，膠原在病理性血管重構過程中起到了關鍵作用，芎芍膠囊可通過調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化過程中血管壁膠原的含量改善病理性血管重構和抑制內(nèi)膜增生，起到預防管腔狹窄的作用，芎芍膠囊可明顯增強MMP-

11、1mRNA在損傷血管部位的表達，提示芎芍膠囊預防支架后再狹窄可能與上調(diào)MMP-1mRNA的表達，增加膠原的降解，減少膠原在血管壁的沉積有關。對冠心病介入后的臨床研究也表明，芎芍膠囊可明顯降低冠狀動脈介入治療后的冠脈造影隨訪再狹窄的發(fā)生（減少45％的再狹窄），能減少心絞痛復發(fā)并有效改善患者的血瘀狀態(tài)。
　　(2)將2012年12月到2016年6月間，在中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院及首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院成功進行椎動脈支架置入術的患者，隨機分

12、為西藥常規(guī)治療+安慰劑（對照組）和西藥常規(guī)+芎芍膠囊（中藥組）。其中對照組40例，男性33例，女性7例。有高血壓病史25例，糖尿病病史16例，吸煙者17例;其中置入左側椎動脈支架23個，右側椎動脈支架20個（40例患者安裝椎動脈支架43個，其中3人為左右側椎動脈支架各一個）;西藥常規(guī)加芎芍膠囊（中藥組）33例，男性26例，女性7例;有高血壓病史患者27例，糖尿病病史14例，吸煙者15例;置入左側椎動脈支架17個，右側椎動脈支架18個（3

13、3例患者安裝椎動脈支架35個，其中2人為左右側椎動脈支架各一個）?；颊咴谝话闱闆r、基線方面基本相似，具有可比性。
　　(3)入選病例73例，隨訪6個月后，芎芍膠囊中藥組的椎動脈再狹窄率為12.12％(4例/33例)，對照組椎動脈狹窄率為32.5％(13例/40例)，通過SPSS20.0統(tǒng)計軟件包對所收集的數(shù)據(jù)進行整合、處理及分析，首先將所有屬于計量資料的數(shù)據(jù)均用（(x)±S表示）;其次，對全部符合納入標準的73例臨床觀察項目，進行

14、單因素分析（計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義），最后比較兩組在ISR的發(fā)生率有無顯著性差異，結果顯示有顯著性差異(P＜0.05)，具有統(tǒng)計學意義。中藥組與對照組相比較，其癥狀性腦梗及TIA的發(fā)生率無顯著性差異。
　　(4)芎芍膠囊中藥組與對照組關于中醫(yī)辨證論治評分顯示:①治療前粗略觀察，氣虛證評分明顯低于血瘀證評分。②對兩組組內(nèi)治療前后，分別采用配對樣本t檢驗發(fā)現(xiàn)，“氣虛證”

15、評分中，治療前后均值未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（中藥組P=0.292，對照組P=0.065，兩組P＞0.05），說明支架置入術及術后用藥，對氣虛證患者影響不明顯;“血瘀證”評分中，兩組治療前后均值有明顯降低，其差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明支架置入術和/或用藥，均可改善血瘀癥狀。③對兩組組間采用獨立樣本t檢驗發(fā)現(xiàn)，血瘀證術后中藥組與對照組均值具有差異，有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，說明中藥組在術后改善狹窄率優(yōu)于對照組。

16、r>　　結論:
　　(1)經(jīng)過6個月后的療效觀察，發(fā)現(xiàn)血管收縮、新生內(nèi)膜多度增生、血栓形成、血管重塑，最終可導致椎基底動脈支架置入術后再狹窄，其機理符合中醫(yī)學“血瘀證”范疇。對中醫(yī)辨證證型屬于“血瘀證”的患者，芎芍膠囊不僅能降低椎動脈支架置入術后局部血管再狹窄的發(fā)生起到預防作用，還能明顯改善血瘀證狀態(tài)。
　　(2)此次中醫(yī)證候評分中，氣虛證評分總體不高，治療前后變化不大，考慮有以下兩個原因:①行椎基底動脈支架置入術的患者，考