鹽酸莫西沙星在間歇性高容量血液濾過時藥代動力學研究.pdf

1、背景和目的：莫西沙星是新一代具有廣譜抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥,廣泛應用于各種嚴重感染患者。因其無明顯腎毒性,腎功能異常、任何程度腎功受損的病人均可使用,故該藥在ICU危重感染患者中的應用未受限制。連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)技術的發(fā)展和治療模式的更新,使得CRRT越來越多的應用于重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)血流動力學不

2、穩(wěn)定的急性腎功能衰竭(Acute renal failure,ARF)及多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)等危重患者的搶救。ICU的感染患者因病情危重、免疫力低下、侵入性操作多等原因,通常需要盡快控制感染,并根據(jù)抗生素的藥效學(pharmaeodynamies,PD)和藥動學(pharmaeokineties,PK)特點制定合理的給藥方案。在這部分患者中,CRRT治療無疑對疾病本身及抗生素的使用均產生

3、較大影響。不合理使用抗菌藥物可導致藥物毒性反應及耐藥菌產生等多種不利影響,只有熟悉危重患者CRRT治療時抗菌藥物藥代動力學改變的相關影響因素,及時調整用藥方案,才能優(yōu)化治療效果、盡快控制病情。
　　 ICU行血液凈化的危重患者使用常規(guī)劑量莫西沙星是否合適?需否調整藥物劑量及給藥周期一直困擾著臨床醫(yī)生。到目前為止,莫西沙星在腎衰及CRRT治療患者的藥代動力學數(shù)據(jù)也鮮有報道。研究、了解該藥在腎衰及CRRT治療中的藥代動力學特點,了解

4、該藥在患者體內分布、代謝以及從濾液中清除的情況,將為CRRT治療患者如何根據(jù)治療的不同參數(shù)調整莫西沙星的給藥劑量和給藥間隔帶提供科學的指導。
　　 方法：8名急性腎功不全并合并嚴重感染患者均同時給予莫西沙星和間歇性高通量血液濾過(Pulse high volume hemofiltration,PHVHF)治療,全部患者均證實或懷疑對莫西沙星敏感,在PHVHF治療開始的同時,60min內經(jīng)中心靜脈導管勻速靜滴莫西沙星400mg,

5、每日給予連續(xù)PHVHF治療12h后休息12h,患者PHVHF治療的血流量為200～250mL·min-1；置換液流量50～70ml·h-1·kg-1,采用前稀釋輸入。PHVHF治療機為德國貝朗公司Braun Diapact CRRT機,所有患者均采用AN69濾器(Gambro聚丙脪腈膜,面積0.9 m2),治療過程中每4小時監(jiān)測電解質、凝血指標,根據(jù)患者的化驗結果動態(tài)調整置換液配方及抗凝藥物。
　　 全部患者在研究治療前、后抽取

6、靜脈血,采用全自動生化分析儀測定。腎功能(BUN、SCr)、電解質(K+、Na+、Cl-)、凝血功能(PT、APTT)、血氣分析(pH、HCO-)、評定氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)等指標；靜脈滴注莫西沙星后30,60,120,180,240,300,360,480,600及960分鐘時分別于濾器前(動脈端)、后(靜脈端)采集血樣和超濾液,采用高效液相色譜法(High performance liquidchromatography,H

7、PLC)測定莫西沙星血清及超濾液中藥物濃度。
　　 采用依利特SinoChrom ODS-BP色譜柱(5μm,4.6mm×150mm),流動相為乙腈:(10mM磷酸二氫鉀、1.5mM四丁基硫酸氫胺)=25:75(v/v):柱溫:40℃；檢測波長:290 nm;流速:1ml/min,以往報道,鹽酸莫西沙星臨床樣本濃度檢測方法多采用血漿直接沉淀法,本研究曾采用此法色譜分析,效果不理想。針對臨床特別是血液凈化病人血清、尿、超濾液中雜質

8、較多,最終選擇二氯甲烷提取方法,此樣本處理消除了大量雜質,提取率在70％以上。本研究建立濃度在0.1～10.0 mg/l范圍已滿足了臨床分析。保留時間鹽酸特拉唑嗪較鹽酸環(huán)丙沙星更接近莫西沙星,且具有相當信號,最終選擇鹽酸特拉唑嗪為內標。
　　 應用DAS2.1.1藥代動力學程序將所測的莫西沙星濃度-時間數(shù)值進行房室模型擬合,并計算主要的藥代動力學參數(shù)。使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包對所得數(shù)據(jù)進行配對t檢驗。
　　 結果：

9、本研究中患者男3例,女5例,年齡(62±15)歲,所有患者肝功能正常,但有不同程度低蛋白血癥；2例微生物培養(yǎng)結果為肺炎克雷伯桿菌,2例為革蘭氏陰性菌,3例未檢出病原菌,1例未做病原學檢查。所有患者均能良好耐受莫西沙星治療,8例患者死亡3例,存活5例,存活率62.5％,療效確切。
　　 PHVHF治療前后腎功血BUN分別為21.98±9.28 mmol/L和13.73±4.93mmol/L(P<0.05);PHVHF治療前后血SC

10、r分別為504.65±219.5μmol/L和332.38±147.1μmol/L(P<0.05)；PHVHF治療前后血K+分別為5.31±1.17 mmo/L和3.84±0.8μmol/L(P<0.05)；血Na+和Cl-維持穩(wěn)定,PHVHF有效降低毒素水平,糾正高鉀血癥及電解質紊亂。
　　 PHVHF治療前后氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)分別為200.5±13.99和303.54±16.55(P<0.01);治療前后血PH值

11、分別為7.14±0.06和7.38±0.08(P<0.01)；治療前后HCO-3分別為:14.51±2.61,36.65±6.72(P<0.01),PHVHF明顯改善肺氧合功能。
　　 以莫西沙星和內標的峰面積比(Y)為縱坐標,以莫西沙星的濃度(C)為橫坐標,進行直線回歸,擬合得出標準曲線方程?；颊哐逯心魃承菨舛仍?.1～10.0 mg/1之間,莫西沙星濃度和峰面積關系的線性回歸方程為:Y=4.49X-0.257,其相關系數(shù)

12、r=0.99986；準確度在98.7％～101％之間,日內和日間差異(RSD)在1.12％～5.7％之間。超濾液在0.1～10.0mg/l范圍內,超濾液與峰面積關系的線性回歸方程為:Y=3.877X-0.249,相關系數(shù)r=0.9985;準確度在85.7％～95.7％之間,日內和日間差異RSD在1.34％～8.9％之間。尿液在0.1～10.0 mg/l范圍內,尿液與峰面積的線性回歸方程為:Y=3.565X-0.270,相關系數(shù)r=0.9

13、868;準確度在97.4％～101.7％之間,日內和日間差異RSD在1.51％～11.6％之間。
　　 靜脈用藥后莫西沙星在患者體內的藥代動力學符合開放型二室模型。給藥1 h莫西沙星達峰濃度,濾器前血藥峰濃度為4.843±1.854mg/L,濾器后3.274±1.491mg/L。經(jīng)12h血濾治療后,濾器前血藥濃度降至1.171±0.725mg/L,濾器后降至1.2±0.671mg/L。在12h的觀測時間內莫西沙星平均血漿藥物濃度

14、在1.171～4.274mg/L。
　　 主要藥代動力學參數(shù):峰濃度(Camax)=4.843±1.854mg/L,半衰期(T1/2)=4.822±2.126 h,藥時曲線下面積(AUC0-12h)26.908±10.957 mg.h/L,總體分布容積(Vd)=82.63±24.69 L,總體清除率(Cltol)=14.36±8.43 L/h,血液濾過清除率(CL PHVHF)1.67±0.95L/h,篩分系數(shù)(S)=0.69±

15、0.39,超濾占總清除率(RePHVHF)13.16±7.82％,超濾液清除率(MUF)=QUF(超濾率)*CUF(超濾液藥物濃度)=3.73±1.76 mg/L;體循環(huán)清除率(MTR)=(動脈藥物濃度(Ca)-靜脈藥物濃度(Cv))*血流量(QB)=4.73±7.58 mg/L,膜吸收(MAD)=體循環(huán)清除(MTR)—超濾清除(MUF)=1.00mg/L。
　　 莫西沙星血清藥物PK/PD比較,動脈端達峰時間(Tmax)1.3

16、1±0.59 h,靜脈端Tmax2.13±1.36 h(P<0.05)；動脈端峰濃度(Cmax)4.84±1.85,靜脈端Cmax3.86±1.53(P<0.05)；動脈端容積分布(Vd)82.63±24.69靜脈端Vd136.63±73.45(P<0.05)差異有統(tǒng)計學意義。濾器前藥物曲線下面積(AUC0-12h)26.908±10.957 mg.h/L,濾器后AUC0-12h13.55±11.03 mg.h/L(P>0.05)；濾器

17、前藥物半衰期(T1/2)4.82±2.12h,濾器后T1/210.63±9.89h(P>0.05)；差異無統(tǒng)計學意義。
　　 AUC/MIC90在MIC90值分別為0.25mg/L、0.12 mg/L、0.03 mg/L時分別為100.5±44.93、209.38±93.6、837.51±374.4,均值均大于100;Cmax/MIC90在MIC90值分別為0.25mg/L、0.12 mg/L、0.03 mg/L時分別為15.4

18、4±6.12、32.17±12.76、128.67±51.03,均值均大于10；AUC/MIC90及Cmax/MIC90值在MIC90值為0.5 mg/L時,其值分別為50.25±22.46及7.72±3.06。
　　 與文獻數(shù)據(jù)比較:PHVHF患者的Camax、AUC、CLPHVHF、RePHVHF、超濾吸收率均較CVVHDF相關參數(shù)稍高,提示本組PHVHF較CVVHDF清除率高,但患者體內血藥濃度仍維持較高水平；而PHVHF

19、患者的Cltot、CLnon-PHVHF、V、T1/2較CVVHDF相關參數(shù)小。
　　 結論：
　　 1.PHVHF聯(lián)合靜脈應用莫西沙星可顯著改善ICU病房腎衰合并嚴重感染患者的療效和預后。
　　 2.以二氯甲烷提取、鹽酸特拉唑嗪為內標、乙腈為流動相的HPLC分析方法適用于血清及超濾液中鹽酸莫西沙星濃度的測定,可較好地滿足臨床研究的需要。
　　 3.靜脈給予莫西沙星后藥代動力學符合二室分布模型,PHVHF

20、治療可延長莫西沙星的達峰時間(Tmax)、降低其峰濃度(Cmax)、增加其分布容積(Vd),提示PHVHF可以清除血清中部分莫西沙星。但藥物的AUC/MIC90及Cmax/MIC90仍能達到較高水平,即患者體內藥物濃度仍超過相關致病菌的最低抑菌濃度,提示莫西沙星400mg/d劑量可達到有效抗菌效果,不需追加藥物劑量。
　　 創(chuàng)新之處:
　　 1.建立了HPLC法測定莫西沙星血清及超濾液中濃度的方法,該法簡便、快速、靈敏、