1,2,3-三氮唑橋連膦酸酯類化合物的合成和研究.pdf

1、香豆素是一種重要的天然產(chǎn)物，因其具有多種生物活性被廣泛應用于臨床治療。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，香豆素及其衍生物具有抗菌、抗癌、抗HIV、消炎、抗凝血、降血壓等多種生物活性，其母體上連接的取代基團是造成其衍生物不同生物活性的關鍵因素。
　　 膦酸酯作為有機磷化合物，在生命有機體內發(fā)揮著重要的作用，很多內源活性物質都含有膦酸酯結構單元，如磷酸二酯是DNA和RNA的重要組成成分，三聚膦酸酯是ATP的組成成分，輔酶和細胞膜的組成也含有膦酸酯結構。這

2、些內源活性物質參與生物體內能量的轉化、物質的代謝、遺傳的表達等幾乎所有的生命過程，從化學意義上講，其本質基本上都是磷?；霓D移。有時膦酸酯基團的引入能極大的改變母體分子的理化性質，使分子間作用力和分子極性發(fā)生根本性變化。因此，在生物體內普遍存在的膦酸酯基團被廣泛的應用到藥物的開發(fā)和改造上，以用來改善藥物活性及仿生功能，如現(xiàn)代制藥工業(yè)中，經(jīng)常通過在前藥分子內引入膦酸酯基團來增加溶解度和人體的生物獲取能力。
　　 1，2，3-三氮唑

3、類氮雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，在抗菌、抗HIV，治療關節(jié)炎、神經(jīng)性精神錯亂和惡性腫瘤方面有顯著的療效。Sharpless和Meldal課題組所發(fā)現(xiàn)的“Huisgen-Click反應”既一價銅鹽催化端基炔和疊氮化合物發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成生成1，4-二取代1，2，3-三氮唑的反應，是在有機分子中引入1，2，3-三氮唑基團的經(jīng)典方法。近些年，1，2，3-三氮唑作為一種重要的藥效基團，一直備受藥物化學家的重視，被廣泛應用于DNA、RNA、

4、多肽和糖類等化合物的結構改造中，并表現(xiàn)出良好的效果。在生物分子和功能化分子領域，用1，2，3-三氮唑橋連兩種不同的藥效基團，從而得到具有雙藥效基團新藥的方法越來越多的受到藥物學家的重視和應用。
　　 但是，目前還沒有1，2，3-三氮唑橋連膦酸酯基團和香豆素基團的報道，類似的報道也僅有一篇，其在核苷上引入三氮唑和膦酸酯基團后得到的新型化合物在抗丙肝病毒方面的到了好的結果。本論文利用藥物分子拼合原理，設想設計一種簡便、高效的方法在天

5、然產(chǎn)物香豆素分子上同時引入1，2，3-三氮唑和膦酸酯基團，以期待得到融合三種藥效分子優(yōu)點新型化合物，在提高生物活性、改善溶解度等方面獲得顯著的效果。本論文首先對Husigen-Click反應及其研究進展、香豆素的結構、生物活性及合成方法分別進行了總結。在第二章中，依據(jù)藥物分子拼合原理設計實驗，建立了一種快速、高效合成含1，2，3-三氮唑的膦酸酯類新型化合物的方法，以對甲基苯乙炔和2-疊氮乙基膦酸二乙酯的Click反應為模板，對反應條件進

6、行了優(yōu)化，并利用所優(yōu)化的條件合成了21個含1，2，3-三氮唑的膦酸酯類化合物，均為新化合物。
　　 在第三章中把第二章的方法和優(yōu)化條件應用到香豆素衍生物的合成中，合成了8種1，2，3-三氮唑橋連膦酸酯香豆素衍生物，均為新化合物。目標化合物經(jīng)過ESI-MS、IR、NMR等方法進行了結構確認，通過2DNMR對其化合物1HNMR、13CNMR的數(shù)據(jù)進行了全歸屬，并對化合物的波譜特征進行了總結。
　　 在第四章中，利用正辛醇和水