PC及BCP區(qū)變異對(duì)拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎影響的探討研究.pdf_第1頁(yè)
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1、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是目前世界上流行最為廣泛的病毒之一。
   全球大概有3.5億人為慢性HBV 感染者。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示,每年約有100萬~
   200萬人死于HBV 感染。我國(guó)作為乙型肝炎的高流行區(qū),占全球HBV表面抗原(HBsAg)總攜帶率的50%。60%的人受過HBV的感染,8%~10%的人(可能超過1.2億)為HBV 慢性攜帶者,其中有近20%~25%的病人發(fā)展為慢

2、性肝病。因此,HBV 感染已成為全球亟待解決的公共衛(wèi)生問題之一。
   HBV是一種DNA病毒,屬嗜肝DNA病毒科,由外膜和核心兩部分組成,其基因組是一個(gè)約3.2kb的部分雙鏈環(huán)形DNA,其負(fù)鏈核苷酸序列有4個(gè)開放性讀框架(openreading frame,ORF):S、P、C、X基因區(qū)。前C基因(precore,PC)位于HBV基因組nt1814-1900之間,編碼e抗原(HBeAg)。C基因啟動(dòng)子(core promote

3、r,CP)位于nt1643-1849之間,指導(dǎo)3.4kb前基因組mRNA和3.5kb前C mRNA的轉(zhuǎn)錄,由基本啟動(dòng)子(nt1742-1849)和上游調(diào)控序列(nt1643-1742)兩部分構(gòu)成。
   HBV復(fù)制需由前基因組RNA中間體反轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈DNA,在此過程中需要病毒本身的DNA聚合酶,而此酶缺乏校正活性,可導(dǎo)致復(fù)制過程中反轉(zhuǎn)錄失真,從而使HBV出現(xiàn)很高的變異率。目前關(guān)于PC及BCP區(qū)變異報(bào)道和研究最多的主要有2組:PC

4、區(qū)G1896A的終止密碼子變異、BCP區(qū)A1762T和G1764A的雙位點(diǎn)變異。PC區(qū)G1896A變異使TGG(色氨酸)變?yōu)門AG(終止密碼),導(dǎo)致HBeAg不能合成,在血清學(xué)上表現(xiàn)HBeAg陰性。BCP區(qū)A1762T和G1764A的雙位點(diǎn)變異可導(dǎo)致HBeAg合成減少,但不能使其完全消失。另外,上述變異與病毒的復(fù)制以及HBV相關(guān)性肝炎的發(fā)展密切相關(guān)。
   HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)是當(dāng)今臨床上常見的一種CHB臨床亞群

5、。近期來自世界不同地區(qū)人群的研究結(jié)果顯示,在慢性HBV感染者中,HBeAg陰性CHB的流行率為70%~100%,并且呈逐年上升的趨勢(shì)。目前我國(guó)HBeAg陰性CHB占40%左右,但未來呈逐漸增加的趨勢(shì),其理由是:①隨著預(yù)防接種的廣泛應(yīng)用,使HBeAg陽(yáng)性CHB日益減少;②現(xiàn)有的HBeAg陽(yáng)性CHB病例逐漸在天然及藥物的作用下轉(zhuǎn)化為HBeAg陰性病例;③已知HBeAg陰性CHB比HBeAg陽(yáng)性CHB更難治愈,長(zhǎng)期使用核苷類類似物可致耐藥機(jī)率

6、增多,故陰性病例將日益增多。HBeAg陰性CHB的產(chǎn)生主要與HBV基因前C區(qū)或核心啟動(dòng)子突變有關(guān),其檢出率為50%~70%。與HBeAg陽(yáng)性CHB相比,HBeAg陰性CHB病情自發(fā)或持續(xù)緩解極少發(fā)生、中度/重度HBV相關(guān)肝病(慢性肝炎、肝硬化及HCC)比例較大、預(yù)后較差。HBeAg陰性CHB抗病毒治療的持久應(yīng)答率低,治療時(shí)間更長(zhǎng),治療終點(diǎn)亦難確定。
   拉米夫定(lamivudine,LAM)作為一種最早、應(yīng)用最廣泛的核苷類似

7、物類抗病毒藥物,已大量應(yīng)用于HBeAg 陰性CHB的抗病毒治療當(dāng)中。一般認(rèn)為,在其治療過程中,治療前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和HBV DNA水平、年齡、性別及HBV基因型與其療效有關(guān)。而關(guān)于PC及BCP 區(qū)變異研究極少涉及。
   因此,本研究連續(xù)收集2006年1月至2009年12月間在西南醫(yī)院感染科門診及住院接受LAM治療HBeAg陰性CHB患者的臨床資料和血清標(biāo)本,系統(tǒng)的分析了在LAM治療HBeAg陰性CHB過程中影響

8、其療效的各種因素;并且,采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增后直接測(cè)序的方法檢測(cè)了部分患者血清中PC及BCP區(qū)變異情況,并分析該變異對(duì)治療效果的影響。
   主要研究成果:
   1.203例接受LAM治療的HBeAg陰性CHB患者中,180例患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答(VR),應(yīng)答率為88.7%,應(yīng)答患者較之無應(yīng)答患者基線HBV DNA水平較低。在長(zhǎng)期治療過程中,81例(45%)患者發(fā)生病毒學(xué)突破(VB),發(fā)生病毒學(xué)突破患者較之獲得

9、持續(xù)應(yīng)答的患者基線HBV DNA水平較高;COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析認(rèn)為,治療前HBV DNA水平以及治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA狀態(tài)是發(fā)生病毒學(xué)突破的危險(xiǎn)因素。
   2.采用PCR擴(kuò)增后直接測(cè)序的方法對(duì)治療前血清中HBV的PC及BCP區(qū)變異情況進(jìn)行檢測(cè)。共有101例患者治療前血清留取并被檢測(cè),其中PC區(qū)G1896A位點(diǎn)變異41例(40.6%),BCP區(qū)A1762T/G1764A雙位點(diǎn)變異44例(43.6%),兩者并存12例(1

10、1.9%);
   COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析認(rèn)為,治療前PC區(qū)1896位點(diǎn)變異、BCP區(qū)1762/1764雙位點(diǎn)變異與應(yīng)答密切相關(guān);PC區(qū)G1896A位點(diǎn)變異組與野生組相比,初始應(yīng)答率分別為83%和85%(P>0.05),第1年病毒學(xué)突破率分別為17%和10%(P<0.05),第2年病毒學(xué)突破率分別為35%和26%(P<0.05);BCP區(qū)A1762T/G1764A雙位點(diǎn)變異組與野生組相比,初始應(yīng)答率分別為80%和83%(P>

11、0.05),第1年病毒學(xué)突破率分別為13%和12%(P>
   0.05),第2年病毒學(xué)突破率分別為32%和28%(P>0.05)。結(jié)論1.LAM治療HBeAg陰性CHB過程中,治療前較低的HBV DNA水平能夠獲得較好的應(yīng)答,治療6個(gè)月時(shí)HBV DNA陽(yáng)性狀態(tài)是病毒學(xué)突破的高危因素。
   2.PC及BCP區(qū)變異不會(huì)使HBV對(duì)LAM的敏感性產(chǎn)生變化,但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),PC區(qū)1896位點(diǎn)變異組比野生組更容易發(fā)生耐藥;而

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