基因調控網絡模塊的功能研究.pdf

1、40年前，Monod和Jacob大膽預測：基本的細胞過程（如異化、蛋白質調控、代謝過程等）是通過基因水平上的信號通路來完成的，這種預測為描述許多細化的、基因水平上的重要調控機制奠定了基礎。由于自然發(fā)生的調控網絡太復雜，因此目前還缺乏基于數學模型的定量描述。然而，隨著非線性理論的發(fā)展和大型計算機的出現，理論工作者相繼提出了一批描述生物網絡（尤其是基因調控網絡）的理論模型。特別是，隨著生物實驗和生物工程技術的不斷進步，人們現在有可能發(fā)展某些

2、基于環(huán)路分析技術來描述復雜的調控網絡，并使人們開始進入強調基本細胞功能的基因調控過程的模型描述階段。依據近些年在非線性理論和隨機過程等領域的研究成果，目前開展生物網絡特別是基因調控網的定量和定性分析是適時的。 生物系統中存在大量的、相對獨立的、具有特定生物功能的網絡模塊。從分子水平上揭示這些簡單網絡模塊的功能對于理解更為復雜網絡的調控機制甚至對于理解細胞內部過程具有重要意義，也對闡明生物網絡的設計原理大有幫助。我們基于系統生物學

3、中“自下而上”的研究思路，在基因調控網絡層面上研究了幾類典型的網絡模塊的功能。其中，反饋調控貫穿于本博士論文要研究的所有功能模塊中，如第二章中的正反饋回路和負反饋回路的信號處理功能模塊、第三章中的自反饋回路和雙負反饋回路的基因切換功能模塊、第四章中的負反饋回路和耦合負反饋回路基因振動功能模塊，以及第五章中的耦合正負反饋回路基因可激勵功能模塊等。從生物物理學的觀點，我們主要研究了這些功能模塊的動力學性質，如刺激響應關系、雙穩(wěn)性、振動性和可

4、激勵性等，特別關注生物噪聲（如內部噪聲和外部噪聲）對這些模塊功能的影響。在此基礎上，我們還系統地分析了基于細胞通訊的多細胞系統（即耦合的功能模塊網絡）的動力學（特別是隨機動力學），如局部動力學和細胞群體協作行為等。 論文的主要內容如下。第一章，首先簡要介紹了系統生物學的研究背景及研究方法，并引入了基因調控網絡和網絡模塊的相關知識，同時討論了基因表達中的隨機因素及細胞通訊機制；其次討論了基因調控網的數學建模、模擬算法和常用調控輸入

5、函數；最后闡述了本文的研究目的和意義。第二章，首先介紹了基因調控網絡中的反饋機制：正反饋和負反饋，并在此基礎之上引入了基于反饋回路的基因調控網中的若干功能模塊，為本文后面的研究做好準備；其次詳細討論了反饋回路模塊在放大信號和壓制噪聲方面的功能，獲得了反饋壓制噪聲存在物理極限的重要結論，擴充了以前對反饋壓制噪聲機制的理解。第三章，基于反饋回路引入了兩類最基本的基因雙穩(wěn)系統：自反饋基因雙穩(wěn)系統和雙負反饋基因雙穩(wěn)系統，刻畫出這些基因雙穩(wěn)系統的

6、動力學性質，著重考察了在隨機力驅動下基因雙穩(wěn)系統的切換特性以及基于細胞通訊的多細胞基因雙穩(wěn)系統的同步切換性質等，揭示出相關切換和同步切換的生物物理機制。第四章，研究了兩種典型的基因振子系統：負反饋型生物振子和耦合正負反饋型生物振子。首先，對其進行生化應建模和基本的動力學分析，尤其是找出產生振動的條件；其次，考察了這兩種不同類型的基因振子在不同類型的細胞通訊下的協作行為，重點調查了隨機因素對協作行為的影響，闡明了基因振子群體取得同步和聚類

7、的生物物理本質機制；隨后，著重研究了內外信號的邏輯組合（即順式調控）對細胞群體行為的影響，發(fā)現信號的不同邏輯組合可以驅動不同的細胞圖案；最后，詳細研究了生物節(jié)律的人工控制策略，給出了對生物節(jié)律進行人工控制的生物物理機制。第五章，首先，介紹了自然調控網絡中的一個可激勵基因系統，闡述了可激勵系統在隨機基因調控過程中的重要特性；其次，設計了一個基于耦合正負反饋回路的工程可激勵基因調控網絡，并考察了該系統在隨機力的作用下獨有的動力學性質，以及基