直腸癌Pd-L1表達相關因素分析及預后研究.pdf

1、程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡受體-1(PD-1)是一對免疫共抑制分子，二者在腫瘤免疫耐受機制中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細胞表達的PD-L1可通過與腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)表面的PD-1接觸傳遞抑制性信號，負性調控T細胞的功能，從而導致腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生。因此，阻斷PD-L1信號通路成為腫瘤免疫治療的一種新策略。目前，PD-L1抗體已經(jīng)在黑色素瘤、非小細胞肺癌等多種腫瘤治療中取得顯著的臨床效果，但是在直腸癌的治療中效果并

2、不明顯，原因尚不清楚。有研究表明，黑色素瘤細胞膜表達PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細胞分布具有顯著一致性，認為TIL可能通過某些機制驅動黑色素瘤細胞PD-L1表達上調，進而形成適應性的免疫逃逸，這也是PD-1/PD-L1通路阻滯劑在黑色素瘤治療中取得顯著療效的原因。而直腸癌中PD-L1表達水平與TIL的浸潤情況相關關系的研究尚未見報道。另外，關于PD-L1對于判斷直腸癌預后的研究結論也存在很大分歧。
　　目的:采用組織芯片技術及免疫組織

3、化學方法，檢測直腸癌組織中PD-L1表達情況及TIL浸潤水平，通過分析二者關系探討PD-1/PD-L1通路在直腸癌免疫耐受中發(fā)揮作用情況，為PD-L1阻斷劑治療直腸癌的可行性提供細胞水平的證據(jù)支持;同時通過分析PD-L1表達與患者預后的關系，探討PD-L1作為直腸癌預后標志物的臨床價值。
　　方法:(1)納入2010年1月-12月間在解放軍總醫(yī)院普通外科行手術治療的直腸癌患者97例，通過電子病歷系統(tǒng)采集臨床病理資料;(2)通過電話

4、隨訪進行生存期統(tǒng)計;(3)從病理科收集納入患者的腫瘤組織蠟塊，制作組織芯片，取3張連續(xù)切片，1張進行HE染色，2張進行免疫組化染色，分別標記腫瘤組織PD-L1分子及TIL表面CD3分子;(4)使用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計方法分別采用Fisher精確概率法、Logistic回歸分析、Kaplan-Meier曲線、log-rank檢驗以及COX生存分析等。
　　結果:(1)97例患者腫瘤組織中PD-L1表達陽性率為43.3％

5、(42/97);采用Fisher精確概率法檢驗不同程度TIL浸潤時PD-L1表達情況，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，TIL浸潤程度越高，PD-L1陽性率越高。(2) x2檢驗單因素分析PD-L1表達與臨床病理資料的關系，結果顯示，直腸癌細胞PD-L1表達情況與腫瘤分化程度（P=0.034）、TNM分期（P=0.033）相關，而與患者的性別、年齡、腫瘤位置、浸潤深度、淋巴結轉移情況、遠處轉移情況等均無關(P＞0.05);納入TIL浸潤

6、程度作為影響因素，進行Logistic回歸分析結果顯示，TIL浸潤程度是PD-L1表達的獨立影響因素，OR值為1.99(95％ CI:1.123-3.523;P=0.018);而腫瘤分化程度、TNM分期并非影響PD-L1表達的獨立因素。(3)97例患者中位生存時間62.6個月（6-71.7個月），五年生存率71.1％;利用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗結果顯示，PD-L1陽性表達與陰性表達的患者在生存期上的差異沒有統(tǒng)

7、計學意義（P=0.165）。(4)利用Cox風險比例模型多因素分析結果顯示，PD-L1經(jīng)校正的HR值為2.239（95％ CI:0.952-5.262; P=0.067）;TIL經(jīng)校正的HR值為0.390（95％ CI:0.232-0.670;P=0.001）;腫瘤分化程度經(jīng)校正的HR值為1.945（95％CI:1.130-3.369; P=0.016）;TNM分期經(jīng)校正的HR值為1.821(95％CI:1.159-2.869; P=0

8、.009); TIL浸潤程度高是延長生存期的有利因素;腫瘤分化程度低、TNM分期晚對于延長生存時間是不利因素;PD-L1表達對預后沒有影響(P=0.067)。
　　結論:(1)直腸癌細胞PD-L1表達水平與腫瘤微環(huán)境中T淋巴細胞浸潤程度呈正相關，二者在分布區(qū)域上具有高度一致性，說明PD-1/PD-L1通路作為一種適應性的免疫抵抗機制在直腸癌免疫逃逸中發(fā)揮作用;(2) PD-L1抗體治療直腸癌在理論上是有效的，但由于PD-L1表達及