食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的識(shí)別與靶向藥物的預(yù)測(cè).pdf

1、目的：
　　食管鱗癌是食管癌的主要病理類(lèi)型之一，在亞洲國(guó)家相對(duì)高發(fā)，我國(guó)是世界上食管鱗癌最主要高發(fā)國(guó)。食管鱗癌發(fā)病往往難以察覺(jué)，來(lái)醫(yī)院就診的食管鱗癌患者大多數(shù)為中晚期，已失去最佳治療時(shí)機(jī)，而且其靶向治療藥物尚未見(jiàn)成功研究報(bào)道。毫無(wú)疑問(wèn)，在基因?qū)用嫔钊腴_(kāi)展食管鱗癌分子機(jī)制研究，將十分有助于食管鱗癌靶向治療藥物研發(fā)?；诖?，本文通過(guò)整合分析總共12批食管鱗癌二代測(cè)序與表達(dá)譜數(shù)據(jù)，使用多步過(guò)濾篩選方式，尋找食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因，并進(jìn)一步對(duì)食

2、管鱗癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行詮釋?zhuān)瑫r(shí)預(yù)測(cè)其靶向治療藥物。
　　方法：
　　通過(guò)使用一種綜合性方法識(shí)別食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因，重點(diǎn)考慮基因的突變位置，突變類(lèi)型，突變數(shù)量與突變比例，設(shè)置判別標(biāo)準(zhǔn)；其次，利用GO與KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行功能富集與通路的注釋?zhuān)辉俅危褂秒S機(jī)生存森林與排列組合的方法挑選驅(qū)動(dòng)基因，并選取收益最高的7個(gè)驅(qū)動(dòng)基因構(gòu)建預(yù)測(cè)食管鱗癌患者預(yù)后分子標(biāo)簽組合；最后，利用表達(dá)譜與RNA-seq數(shù)據(jù)獲得驅(qū)動(dòng)基因的表達(dá)量，放入

3、cennectivity map與LINCS等藥物重利用數(shù)據(jù)庫(kù)，預(yù)測(cè)食管鱗癌靶向治療藥物。
　　結(jié)果：
　?、殴沧R(shí)別出156個(gè)食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因，包括CLSTN2，KDM6A，EP300， TP53，NOTCH1，NOTCH2，NOTCH3，MLL1，MLL2等。⑵利用GO與KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)注釋?zhuān)_定了食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因發(fā)揮作用的生物學(xué)功能通路。⑶篩選出一組食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因，包含APOB、PTCH1、NOTCH1、EP300、NB

4、EAL2、ZNF750和TRPM3，構(gòu)建一食管鱗癌患者預(yù)后預(yù)警分子標(biāo)簽組合，預(yù)測(cè)食管鱗癌患者生存期。⑷利用食管鱗癌的表達(dá)譜與RNA-seq數(shù)據(jù)，獲取上述食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的表達(dá)情況，同時(shí)結(jié)合其在基因組層面上的特征性改變，對(duì)這些食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的分子作用機(jī)制進(jìn)行深入解析。⑸預(yù)測(cè)得到了靶向食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因的藥物，包括二甲基亞砜、兩性霉素B、氯丙嗪和醋氨心安等。
　　結(jié)論：
　　成功獲得了食管鱗癌驅(qū)動(dòng)基因。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步解析了主