7版藥理學全套全是重點醫(yī)學醫(yī)藥

1、,教學基本要求掌握：掌握藥物及藥理學的概念，藥物的兩重性。熟悉：藥理學的性質與任務、新藥的開發(fā)與研究。 了解：藥物與藥理學的發(fā)展史。,一、藥理學的性質與任務,藥物（drug）是指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，可用以預防、診斷和治療疾病的物質。藥理學（pharmacology）是研究藥物與機體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學科，包括藥物效應動力學（pharmacodynamics）和藥物代謝動力學（pharmacokin

2、etics）。,,藥理學的學科任務是： （1）闡明藥物的作用及作用機制，為臨床合 理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不 良反應(ADR)提供理論依據；（2）研究開發(fā)新藥，發(fā)現藥物新用途； （3）為其他生命科學的研究探索提供重要 的科學依據和研究方法。,二、藥物與藥理學的發(fā)展史,發(fā)展史 宏觀---微觀---宏觀 系統(tǒng)、器官---分子水平---系統(tǒng)、器官 單克隆技術、基因重組技術及基因

3、敲除技術；生物基因靶向治療技術；定點給藥技術。,三、新藥開發(fā)與研究,新藥： 是指未曾在中國境內上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證亦屬新藥范圍。 新藥研究過程： 臨床前研究 臨床研究 上市后藥物監(jiān)測,,第二章 藥物代謝動力學 PK藥物體內處置,,,吸收 (Absorption),分布 (Distribution),代謝 (Metabolism),排泄 (Excretion),,內容提要第一節(jié)

4、 藥物分子的跨膜轉運 濾過 簡單擴散 載體轉運 第二節(jié) 藥物的體內過程 吸收 分布 代謝 排泄 第三節(jié) 房室模型 第四節(jié) 藥物消除動力學 一級消除動力學 零級消除動力學,,第五節(jié) 體內藥物的藥量-時間關系 一次給藥的藥-時曲線下面積 多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 第六節(jié) 藥物代謝動力學

5、重要參數 半衰期 清除率 表觀分布容積 生物利用度 第七節(jié) 藥物劑量的設計和優(yōu)化 維持量 負荷量,,教學基本要求 掌握：膜兩側pH對藥物跨膜轉運的影響及其有關運算；掌握首過消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學意義和計算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導劑、肝藥酶抑制劑及其對藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學意義及兩者對藥物作用的影響；,,掌握藥物消除及消除速率的基

6、本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時定量重復給藥的動力學及其計算；掌握藥物的消除速率常數（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學意義及其表達公式。 熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學消除及零級動力學消除和應用。 了解：藥物跨膜轉運的主要形式和特點；了解藥物體內生物轉化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。,一、藥物通過細胞膜的方式,1簡單擴散:脂

7、溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過2濾過:水溶性小分子藥物 3載體轉運易化擴散主動轉運,,酸性藥 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 堿性藥 (Basic drug): BH+ ? H+ + B (分子型)離子障（ion trapping） 分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反,pH和pKa決定藥物分子解離多少,問 題 某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從

8、尿內排出？,第 二 節(jié)藥物的體內過程,1．吸收 (Absorption) 從給藥部位進入全身循環(huán) (1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位:主要在小腸 停留時間長，經絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小,首過消除 (First pass eliminaiton),（2）舌下（3） 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) （4）局部給藥（5）注射：靜注，肌肉注射和皮下

9、注射 2．分布 (Distribution) 藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位,,影因,脂溶度 局部 pH 和藥物離解度 毛細血管通透性 組織通透性 轉運蛋白量 血流量和組織大小 血漿蛋白和組織結合血腦屏障 ，胎盤屏障，血眼屏障,3. 代謝（生物轉化),代謝部位： 主要在肝臟， 其它如胃腸、肺、皮膚、腎代謝步驟和方式 Phase I氧化、還原、水解 Phase II結合,細胞色素P450單氧化酶系,

10、藥物代謝酶的活性可被誘導或抑制 4. 排泄（Excretion) 排泄途徑： 腎臟 (主要) 腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收：同進反出,消 化 道 排 泄,膽汁排泄 ，肝腸循環(huán) .肺 .皮膚 .唾液 .乳汁等第3節(jié)房室模型中央室.周邊室,,,,第 四 節(jié)藥物消除動力學 一級消除動力學 dC/dt = - kC 1零級消除動力學 dC/dt = -k C0混 合 速 率 動 力 學低濃度 (1g): 零級,,第

11、 5節(jié)體內藥物的藥量-時間關系 一、單次給藥 ：曲線下面積（AUC）,二、多次給藥,旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達有效濃度范圍: MTC>Css>MEC 藥物在體內積蓄和從體內消除時程,第 6 節(jié)藥物代謝動力學重要參數,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 一級消除動力學: t1/2 =0.693/Ke單位時間消除藥量與濃度成正比 半衰期不隨濃度而變二、消除率（ Clearance，CL ） 單

12、位時間內機體清除藥物的速率。 單位時間內多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 CL = D/AUC,三、表觀分布容積,體內藥物總量和血漿藥物濃度之比 Vd＝D／C 臨床應用意義 推測藥物在體內的分布范圍 計算用藥劑量：Vd=D/C 四、生物利用度 ：藥物到達全身血循環(huán)內的相對量和速度,,絕對生物利用度： F = (AUC血管外 ? AUC靜注 ) × 100% 相對生物利用度： F =

13、(AUC受試制劑 ? AUC標準制劑) × 100%第 六 節(jié)藥物劑量的設計和優(yōu)化 一、靶濃度 ：,,濃度計算給藥劑量和制定給藥方案，藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，調整劑量，以始終準確地維持在靶濃度水平。 根據靶濃度確定藥物劑量的步驟,,1. 選擇靶濃度（TC）； 2. 參考正常值并根據病人體重、肝腎功能等因素預估病人的Vd和CL； 3. 根據TC, Vd, CLTC計算并給予負荷量或維持量； 4. 觀察病人效

14、應并監(jiān)測血藥濃度； 5. 根據測得濃度修正 Vd和CL； 6. 重復步驟3–5調整劑量以達到和維持TC,二、維持量,臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。 給藥速度 ：單位間隔時間的給藥量 三、負荷量,,第三章 藥物效應動力學內容提要 1. 藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應、藥物作用兩重性、對癥治療、對因治療、不良反應等。,,2. 藥物的量效關

15、系：量反應、質反應、最小有效量、極量、半數有效量、半數致死量、效能、效價強度、治療指數。 3. 藥物與受體：受體的概念和特性、激動藥、拮抗藥、受體類型及調節(jié)。,,第一節(jié) 藥物的基本作用 一、藥物作用與藥理效應 藥物作用 drug action 藥理效應 pharmacological effect 特異性 specificity 選擇性

16、 selectivity 興奮 excitation 抑制 inhibition,二、治療效果,1對因治療 2對癥治療 三、不良反應 1. 副反應 (side reaction) ：治療劑量 2. 毒性反應 (toxic reaction)：劑量過大或蓄積過多 急性 慢性 特殊毒性 致癌、致畸、致突變 3. 后遺效應 (

17、residual effect),,4停藥反應 (withdrawal reaction)：反跳, 例: 可樂定 5. 變態(tài)反應(allergic reaction) 6. 特異質反應(idiocyncrasy) 第二節(jié) 藥物劑量與效應關系 一、量-效關系 量效曲線 ，量反應 ，質反應,二 、量效曲線中的特定位點,最小有效量 Dmin 最大效應 Emax 半最大效應濃度 EC50 效價強度 效能 （最大效應 Emax

18、 ）,三、效價強度和效能的比較,A、B、C、D四種藥物的效能與效價比較 四、劑量概念 無效量常用治療量極量中毒量致死量,五、藥物的安全性評價,半數有效量（ED50） 半數致死量（LD50）安全范圍: ED95 ~ TD5 間距 治療指數：TI=LD50/ED50 可靠安全系數 : CSF=LD1 /ED99,第三節(jié) 藥物與受體,一、受體的概念 受體（receptor）

19、 配體（ligand） 激動藥（agonist）：激活受體的配體 拮抗藥（antagonist）：阻斷受體活性的 配體,,二、受體的特性 1 特異性（specificity） 2靈敏性（sensitivity） 3 飽和性（satur

20、ability） 4可逆性（reversibility） 5多樣性（multiple-variation）三、受體與藥物的相互作用 D+R ?? DR ? ? ? E,KD = [D][R] /[DR],E/ Emax = [DR]/[RT] = [D]/KD+ [D]三、受體與藥物的相互作用 親和力(affinity)： KD 平衡解離常數

21、 藥物與受體親和力親和力指數： pD2 pD2 = -logKD 內在活性,,E/ Emax = ? [DR]/ [RT]0 ≤ ?≤ 1 四、作用于受體的藥物分類 激動藥 ： ?>0 。完全激動藥 ： ?=1 部分激動藥 ： ?<1 拮抗藥 ?=0 競爭性拮抗藥.非競爭性拮抗藥拮抗參數: pA2,四、作用于受體的藥物分類,競爭性拮抗藥和激動藥合

22、用： Emax不變 量效曲線右移非競爭性拮抗藥和激動藥合用：Emax下降量效曲線右移,,五、受體理論的演變 占領學說 修正：內在活性，儲備受體 二態(tài)模型 解釋藥物分類 新概念：反向激動藥 二態(tài)模型 Ri ? ? Ra ? ?D?Ri ? ? D?Ra,六、受體類型,1G-蛋白

23、偶聯(lián)受體 2配體門控離子通道受體 3酪氨酸激酶受體 4細胞內受體 5其他酶類受體 七、細胞內信號轉導 第一信使,,第二信使 環(huán)磷腺苷( cAMP).環(huán)磷鳥苷(cGMP) . 肌醇磷脂.肌醇磷脂代謝產物(IP3、DAG) .鈣離子 八、受體的調節(jié) 受體脫敏 (receptor desensitization) 下調 (down regulation) 受體增敏 (r

24、eceptor hypersensitization) 上調 (up regulation,,第四章 影響藥物作用的因素,,內容提要藥物方面的因素 Pharmaceutical Factors機體方面的因素 Biological Factors,,教學基本要求 2.1在掌握藥動學和藥效學基礎上理解臨床合理用藥原則。 2.2熟悉影響藥物效應的因素。,,第 一 節(jié)藥物方面的因素 1. 藥物劑型 2

25、. 聯(lián)合用藥與藥物相互作用 （1）藥代動力學性藥物相互作用： 阿司匹林+香豆素類?血漿蛋白結合? ?出血； 藥物代謝的誘導和抑制引起。,,（2）藥效動力學性藥物相互作用： 生理性拮抗和協(xié)同 咖啡因+催眠藥?興奮或鎮(zhèn)靜作用?受體水平的拮抗和協(xié)同 ?阻滯劑+Adr ? 高血壓危象 干擾神經遞質的轉運 三環(huán)類抑制CA再攝取 ? Adr升壓作用?,第 二 節(jié)機體方面的因素,1. AGE,小兒的藥

26、物代謝清除率較高 小兒對藥物較敏感 發(fā)育階段，易受藥物影響,老年的器官功能降低 對藥物敏感性增高,1. AGE,,藥物反應和藥物代謝酶活性有性別差異酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應; 女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感雌、孕激素抑制藥物代謝?女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍,3遺傳,4特異質反應5疾病:腎臟疾病.肝臟疾病 影響 PK6心理源于醫(yī)

27、患關系、治療手段和醫(yī)生對病人的心理影響 30%以上有效率：疼痛、焦慮、心絞痛和心衰的控制等 30%不良反應率：頭暈、乏力、惡心、腹痛、腹瀉、白細胞?等,安慰劑,Recipere Injectionis aquae destillatae 5mlX1ampSignare 1amp im statim,7久用,耐受性：機體對藥物反應性?耐藥性：病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性?,,第五章 傳出神經系統(tǒng)藥理概論

28、,,內容提要概述 傳出神經系統(tǒng)的遞質和受體 傳出神經系統(tǒng)的遞質 傳出神經系統(tǒng)的受體 傳出神經系統(tǒng)的生理功能 傳出神經系統(tǒng)藥物基本作用及其分類 傳出神經系統(tǒng)藥物基本作用 傳出神經系統(tǒng)藥物分類,,教學基本要求 掌握傳出神經系統(tǒng)遞質和受體分類及其生理功能，藥物的基本作用原理與藥物分類。熟悉乙酰膽堿和去甲腎上腺素的生物合成、轉運、貯存、釋放和代謝。 了解傳出神經系統(tǒng)解剖分類。,,第一節(jié) 概述神經分類1解剖學

29、分類運動.自主:（節(jié)前.節(jié)后）交感神經.副交感神經2藥理按遞質分類AchNA,,膽堿能神經： 1.全部自主神經的節(jié)前纖維 2.運動神經 3.副交感神經的節(jié)后纖維 4.少數交感神經節(jié)后纖維 （汗腺和骨骼肌血管舒張神經） 去甲腎上腺素能神經： 幾乎全部交感神經節(jié)后纖維,,腸神經系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS） 由胃腸道壁內神經成分組成， 具有調節(jié)控制胃腸道功能的獨立整合系統(tǒng)。它在結

30、構和功能上不同于交感和副交感神經系統(tǒng)，而與中樞神經系統(tǒng)相類似，但仍屬于自主神經系統(tǒng)的一個組成部分。,第二節(jié) 傳出神經系統(tǒng)的遞質和受體,突觸和神經沖動的傳遞 1.傳出神經突觸的超微結構,,突觸和神經沖動的傳遞 1.傳出神經突觸的超微結構 突觸：神經末梢與下級神經元 或神經末梢與效應器細胞之間的銜結處，包括突觸前膜、突觸后膜和它們之間的突觸間隙。 運動終板：運動神經末梢與骨骼肌細胞間的突觸。 突觸后膜

31、 突觸間隙 受體突觸前膜 囊泡 遞質,,突觸和神經沖動的傳遞2.遞質釋放,神經沖動的傳遞(胞裂外排) 神經沖動 →到達神經末梢 →突觸前膜去極化 →Ca2+內流↑ →囊泡膜與突觸前膜融合 →遞質釋放入突觸間隙 與突觸后膜受體結合→生物效應 與突觸前膜受體結合→調節(jié)遞質釋放,,一、膽堿能神經遞質的生物合成、貯存、釋放和作用消失,,,二、去甲腎上腺素能神經遞質的生物合成、

32、貯存、釋放和作用消失1合成 酪AA→多巴→DA→NA2貯存 囊泡內3釋放 在突觸間隙→后膜受體4作用消失 主要由前膜再攝取 次要被COMT.MAO滅活,,三膽堿受體腺眼平滑肌心血管,,1Ｍ：腺泌增、瞳縮、降眼壓、調節(jié)痙攣、平滑肌收縮、心抑制、擴張血管2ＮＮ：節(jié)后Ｎ釋放遞質ＮＭ：骨骼肌收縮,,四、腎上腺素受體能選擇性與NE受體結合，據對阻斷藥的反應，分α型和β型 1)．α

33、型腎上腺素受體 (α受體)： 根據α受體對選擇性激動藥和拮抗藥的親 和力不同， 可將 α受體分為α1和α2受體,,α1 受體：能被去氧腎上腺素或甲氧胺激動，并為哌唑嗪阻斷受體. 主要分布：交感神經節(jié)后纖維支配的效應器效應：皮膚粘膜腹腔內臟血管,血管收縮（血壓升高)。,,α2受體： 能被可樂定激動，并被育亨賓阻斷的受體 主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪細胞,突觸前膜。 效應：血管平滑肌收縮。,,2)．β型

34、腎上腺素受體 (β受體) 主要分布在交感神經節(jié)后纖維所支配的效應器，可分為3種亞型：β1受體：主要位于心臟、腎小球旁系細胞 選擇性激動藥為多巴酚丁胺，阻斷藥為美托洛爾 效應：心臟興奮。,,β2受體：主要位于支氣管平滑肌、骨骼肌血管和冠狀血管、肝臟 選擇性激動藥為特布他林，阻斷藥為布他沙明 效應：支氣管平滑肌松弛，血管舒張。 突觸前膜β2效應：正反饋調節(jié)去甲腎上腺素釋放。β3受體：分布在脂肪細胞，多數β受體阻斷

35、藥不能阻斷β3受體。,五、受體功能及其分子機制,1M膽堿受體： G-蛋白偶聯(lián)受體 一級結構 460-590個氨基酸 M受體激動→與G蛋白偶聯(lián)↑→磷脂酶C↑ 三磷酸肌醇(IP3)↑,二?；视?DAG)↑→ 效應,,2. N膽堿受體：配體門控型受體 其有4個亞基αβγδ組成，每個N受體由兩個α亞基和βγδ亞基組成五聚體，中間形成通道，兩個α亞基上有ACh激動點。 神經沖動→AC

36、h釋放→兩個α亞基→離子通道開放→終板電位→ 達閾值→激活通道終板電位,,3. 腎上腺素受體 ：G-蛋白偶聯(lián)受體 α1激活→磷脂酶(C，D，A2) ↑ → IP3↑,DAG↑ α2激活→腺苷酸環(huán)化酶↓ → cAMP↓ β激活→腺苷酸環(huán)化酶↑ → cAMP↑,第三節(jié) 傳出神經系統(tǒng)的生理功能,機體的多數器官都接受上述兩類神經的雙重支配，而這兩類神經興奮時所產生的效應又往往相互拮抗，當兩類神

37、經同時興奮時，則占優(yōu)勢的神經的效應通常會顯現出 來.,,1Ｍ：腺泌增、瞳縮、降眼壓、調節(jié)痙攣、平滑肌收縮、心抑制、擴張血管2ＮＮ：節(jié)后Ｎ釋放遞質ＮＭ：骨骼肌收縮,,３α1：擴瞳、縮血管β 1：心興奮β 2：擴張血管、支氣管,,第四節(jié) 傳出神經系統(tǒng)藥物基本作用及其分類一、傳出神經系統(tǒng)藥物基本作用 （一）直接作用于受體 許多傳出神經系統(tǒng)藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結合，可產生兩種完全不同的結果：“激動”和“阻斷”。,,（

38、二）影響遞質 1. 影響遞質生物合成：密膽堿， α-甲基酪氨酸2. 影響遞質釋放：麻黃堿， 間羥胺，氨甲酰膽堿,,3. 影響遞質的轉運和貯存： 利血平，可卡因 利血平→囊泡攝取NA↓→遞質耗竭 →釋放↓4. 影響遞質的生物轉化：膽堿酯酶抑制劑,,二、傳出神經系統(tǒng)藥物分類,,,擬膽堿藥與抗膽堿藥擬腎上腺素藥與抗腎上腺素藥,,第 六 章 膽堿受體激動藥 Choli

39、noceptor Agonists,,內容提要膽堿受體激動藥（cholinoceptor agonists）可激動膽堿受體，產生與乙酰膽堿類似的作用。 M膽堿受體激動藥 膽堿酯類 乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿,,生物堿類 毛果蕓香堿、毒蕈堿 N膽堿受體激動藥 N膽堿受體有NN和NM兩種亞型。由于煙堿作用廣泛、復雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學意義。,,教學基本要求掌握： 毛果蕓香堿的藥理作

40、用、臨床應用及應用注意事項 。 熟悉： 乙酰膽堿的藥理作用。 了解： 膽堿受體激動藥的分類及代表藥物。,,膽堿受體激動藥 可激動膽堿受體，產生與乙酰膽堿類似的作用。 第1節(jié)M膽堿受體激動藥 膽堿酯類 乙酰膽堿、醋甲膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿 生物堿類 毛果蕓香堿、毒蕈堿,,N膽堿受體激動藥 N膽堿受體有NN和NM兩種亞型。由于煙堿作用廣泛、復雜，故無臨床實用價值，僅具有毒理學

41、意義。,,膽堿酯類 (choline esters) M、N受體均興奮，但以M受體為主 擬膽堿生物堿類 (alkaloids) 主要興奮M膽堿受體 第一節(jié) M膽堿受體激動藥,乙酰膽堿(acetylcholine, ACh),【藥理作用】 1心血管系統(tǒng) 血管擴張 減慢心率 減慢房室結和浦肯野纖維傳導 減弱心肌收縮力 縮短心房不應期,,2胃腸道收縮3泌尿道 收縮 4其他 腺體 分泌↑ 眼

42、 瞳縮.眼壓↓.調節(jié)痙攣(近視),,神經節(jié) 興奮→節(jié)后纖維釋放遞質↑骨骼肌 收縮 中樞 難進入 支氣管收縮,,醋甲膽堿(methacholine) 特點 1水解速度慢，作用時間較ACh長 2對M膽堿受體有相對選擇性 3心血管系統(tǒng)作用明顯 用途 口腔黏膜干燥癥,,卡巴膽堿 (carbachol) 特點: 1不易被AChE水解，作用時間長 2選擇性差，對M、N膽堿受體均有激動作用 3對膀胱和腸道作用

43、明顯 用途 主要用于局部滴眼治療青光眼 術后腹氣脹和尿潴留（皮下注射，禁用靜注）,,毛果蕓香堿 (pilocarpine，匹魯卡品)激動M受體對眼的作用1縮瞳 虹膜向中收縮2降低眼內壓 虹膜根部變薄→前房角開大→利于房水流走,,3調節(jié)痙攣睫狀體收縮→懸韌帶 松弛→晶狀體 變凸→調節(jié)于視近物清楚腺體分泌增多,,用途: 1青光眼 (glaucoma) ⑴開角型(早期) ⑵閉角型 2虹膜炎 3其

44、他 ⑴頸放療口干⑵ 解救atropine中毒,,不良反應 Ｍ過度興奮癥狀.用Atr處理注意事項 滴眼時壓鼻淚管,,毒蕈堿 (muscarine) 經典M膽堿受體激動藥 絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含較高毒蕈堿成分 毒蕈堿中毒癥狀 表現：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動 過緩、血壓下降和休克等 治療：每隔30 min，肌內注射1～2 mg阿托品,,第二節(jié) N膽堿受體

45、激動藥煙堿 (nicotine, 尼古丁)液態(tài)生物堿，脂溶性極強，可經皮膚吸收 興奮自主神經節(jié)和神經肌肉接頭的N受體，作用呈雙相性 作用廣泛、復雜，故無臨床實用價值,,第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,內容提要,乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 快抗膽堿酯酶藥 (anticholinest

46、erase agents)能與AChE結合，但結合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導致膽堿能神經末梢釋放的ACh堆積，產生擬膽堿作用?？煞譃橐啄嫘钥笰ChE藥和難逆性抗AChE藥。,,易逆性抗膽堿酯酶藥 作用機制 輕抑膽堿酯酶一般特性 短 .輕常用易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明,,難逆性抗膽堿酯酶藥－有機磷酸酯類 中毒機制 重抑膽堿酯酶中毒表現 M.N.中樞毒 中毒診斷及防治,,教學基本要求 .掌握：

47、 1.有機磷酸酯類的中毒機制、中毒表現及其治療 2.新斯的明的藥理作用及臨床應用 熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE) 1 乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)2丁酰膽堿酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）,,AＣｈＥ在膽堿能神經末梢、效

48、應器接頭或突觸間隙終止ＡＣｈ作用。,,水解步驟：Ach→膽堿+乙酸,,1形成ＡＣｈ與酶的復合物2復合物裂解為膽堿和乙?；粒茫瑁?乙?；粒茫瑁叛杆俜蛛x出乙酸而酶復活,,,易逆性抗AChE藥 新斯的明Neostigmine 毒扁豆堿Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil,難逆性抗AChE藥 有機磷酸酯類(organophosphate),第二節(jié)

49、 抗膽堿酯酶藥,,一易逆性抗膽堿酯酶藥作用機制 輕抑AChE→ACh↑→M.N效應↑藥理作用 1眼:縮瞳.降眼壓.調節(jié)痙攣2胃腸肌收縮3骨骼肌收縮4抑心.腺體分泌增多,,【藥理作用】 1 眼 縮瞳 調節(jié)痙攣 降低眼內壓,,2胃腸道 （新斯的明） 胃收縮?，胃酸分泌 ?食道蠕動?， 張力增加 ?小腸、大腸(尤其結腸)活動? →腸內容排出,,3骨骼肌神經肌肉接頭 （雙重作用） －抑制神經肌肉接頭AChE，直

50、接興奮作用 －可逆轉由競爭性神經肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛.但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹 －治療劑量時，骨骼肌收縮力增強 －大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降,,4其他 ⑴心血管系統(tǒng) 負性頻率、負性傳導、負性肌力作用 .心排出量下降 ⑵其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎分泌率?） 收縮細支氣管平滑肌 收縮輸尿管平滑肌 興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹,,體內過程 新斯的明口服吸收差.口服劑量大于注

51、射.穿透差毒扁豆堿穿透強,,【臨床應用】1重癥肌無力（myasthenia gravis）新 2腹氣脹及尿潴留 新3青光眼 （glaucoma ）毒4 解毒治療 ⑴競爭性肌松劑 新⑵atr 毒（但磷中毒禁忌）5阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease） 他克林,,新斯的明 Neostigmine 化構中含季銨基團 1. p.o生物利用度低 2. 不易透過BBB 3. 不易透過角膜,

52、,用途： 1重癥肌無力 (myasthenia gravis) 療效不佳時+免疫抑制藥 2競爭性肌松藥過量 3術后腹氣脹、尿潴留（*禁用于機械性腸梗阻、尿梗阻） 4陣發(fā)性室上性心動過速（*禁用于支氣管哮喘）,,依酚氯胺 Edrophonium 特點 1抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強 2顯效快，維持時間短 用途 1診斷重癥肌無力 2鑒別重癥肌無力治療過程中的用量,,安貝氯銨 Ambeno

53、nium chloride 特點 1雙季銨類化合物 2作用與新斯的明相似，但較持久 用途 重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者,,毒扁豆堿Physostigmine（依色林Eserine）局部用于眼 用途與毛果蕓香堿相同 機制與毛果蕓香堿 不同 作用快、強、久，刺激性強,,機制與新斯的明相似 與新斯的明不同：1有吸收作用P.O、注射易吸收（叔銨）

54、 2易透過BBB(中樞作用) 3易透過角膜,,地美溴銨 Demecarium 特點 作用時間較長 用途 無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者,,難逆性抗膽堿酯酶藥－ 有機磷酸酯類【有機磷酸酯類中毒機制】有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結合，形成磷?；疉ChE，,,該磷?；覆荒茏孕兴猓╪o spontaneous hydrolys

55、is），從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內大量積聚，引起一系列中毒癥狀。久則酶“ 老化”,,【中毒表現】急性中毒： 輕度中毒以M樣作用為主 中度中毒可以同時出現M樣和N樣作用 嚴重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴重的中樞神經系統(tǒng)癥狀,,1．膽堿能神經突觸 (1) 眼睛 瞳縮.調節(jié)痙攣 (2) 腺體 分泌增多 口.鼻.呼吸道.汗 (3) 呼吸系統(tǒng) 呼吸困難.支縮.濕羅音 (4) 胃腸道系統(tǒng) 嘔.痛.瀉

56、（5) 泌尿系統(tǒng) 尿失禁（6) 心血管系統(tǒng) 心力衰竭.血壓↓,2.N樣作用,(1)神經節(jié)興奮NN →ACh↑.NA↑ ①胃腸道、腺體、眼以M樣作用占主導地位 ②心血管則以腎上腺素能神經占主導位， 故表現心肌收縮力增強，血壓上升 (2)骨骼肌NM受體激動.表現為肌束顫動、 肌無力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,,3．CNS癥狀 早期興奮為主，后期轉為抑制， 中毒晚期出現呼吸中樞麻痹、血管 運動中樞抑制（致死原因

57、）,,慢性中毒: 多數發(fā)生于生產農藥的工人或長期接觸農藥的人員表現：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動和瞳孔縮小等 。,,【中毒的防治】1促排洗胃.洗皮.導瀉.利尿.透析2對癥吸氧.人工呼吸.強心.升壓.輸液3解救藥,,ⅰM受體阻斷藥－阿托品 （迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差） ⅱ膽堿酯酶復活藥－ 一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復活性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定,,碘

58、解磷定（Pralidoxime iodide, PAM) 氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）氯解磷定是膽堿酯酶復活藥物中的首選藥，其特點是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快.但氯解磷定對于老化的磷?；憠A酯酶難以恢復其酶的活性。,,氯解磷定作用和應用： 1.恢復膽堿酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化膽堿酯酶，復合物裂解生成磷?；冉饬锥ǎ鼓憠A酯酶復活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以與

59、體內游離的有機磷酸酯類結合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦?。,,氯解磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯，對中樞昏迷也有一定療效，但是，其對M樣作用影響較小，故應與阿托品合用，以控制癥狀。,,不良反應：1.治療劑量的氯解磷定毒性較小 2.劑量較大時其本身反而也可以抑制膽堿酯酶，使神經肌肉傳導阻斷,,急性中毒的解救原則1. ?吸收，↑排泄 2. 輔助措施：補液、給氧等 3. 針對性用藥： 聯(lián)合、盡早、足量、重復,,第 八 章 膽

60、堿受體阻斷藥（I）-M膽堿受體阻斷藥　Cholinoceptor Blocking Drugs,內容提要,阿托品和阿托品類生物堿 代表藥物：阿托品 藥理作用及作用機制 臨床應用不良反應及中毒 禁忌證 －其他藥物：山莨菪堿、東莨菪堿,,2.顛茄生物堿的合成、半合成代用品 ⅰ合成擴瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯 ⅱ合成解痙藥： ①季銨類解痙藥 異丙托溴銨、溴丙胺太林、格隆溴銨 ②叔銨類

61、解痙藥 鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、氯化奧昔布寧、貝那替秦,,－選擇性M受體阻斷藥： 哌侖西平、Tripitamine、達非那新,第一節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿,【體內過程】 天然生物堿和大多數叔胺類M膽堿受體阻斷藥易由腸道吸收，并可透過眼結膜。季銨類M膽堿受體阻斷藥腸道吸收差。 阿托品及其他叔胺類M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織，中樞神經系統(tǒng)可達較高的藥

62、物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速、完全地進入中樞神經系統(tǒng)。而季銨類藥物較難進入腦內，其中樞作用較弱。,,阿托品可在體內迅速消除，其t1/2為2～4h。阿托品用藥后，其對副交感神經功能的拮抗作用可維持約3～4h，但對眼（虹膜和睫狀?。┑淖饔每沙掷m(xù)72h或更久。 在某些種屬動物，最明顯為家兔，其體內具有阿托品酯酶，可迅速代謝阿托品而不中毒。,,【藥理作用機制】 選擇性M受體阻斷（但對M受體各亞型選擇性低）， 大劑量對NN受體也有阻斷作用。

63、,,【藥理作用】 阿托品的作用廣泛，各器官對阿托品的敏感性不一樣，從高到低依次為： 腺體分泌減少—瞳孔開大和調節(jié)麻痹—心率增快—膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降—中樞作用,,【藥理作用】 1.抑制腺體分泌 2.眼（擴瞳、升眼內壓、調節(jié)麻痹） 3.解除內臟平滑肌痙攣 4.心臟（心率、傳導加快） 5.血管與血壓（擴血管抗休克） 6.CNS（先興奮后抑制）,,【用途】1.解除平滑肌痙攣（內臟絞痛） 2.虹膜睫狀體炎、眼底檢查

64、、驗光配鏡（限兒童） 3.制止腺體分泌（全麻前給藥、嚴重盜汗、流涎） 4.抗緩慢型心律失常 5.抗休克（感染性休克） 6.有機磷酸酯類、毒蕈堿中毒解救,,1、抑制腺體分泌 [作用] 強 唾液腺 ↓ 汗腺 ↓ 淚腺 ↓ 呼吸道腺體 弱 胃腺[用途]嚴重盜汗流涎癥.全身麻醉前給藥 [不良反應]口干 .乏汗、皮膚干燥,,2、眼（局部滴眼或全身給藥均出現）[作用]1擴瞳 2升眼內壓 3調節(jié)麻痹[用途]1

65、虹膜睫狀體炎 2檢查眼底 3驗光配鏡（限于兒童） [不良反應]近視力模糊 *青光眼禁用,,3、平滑肌 能松弛許多內臟平滑肌，對過度活動及痙攣者，其松弛作用較明顯。[作用] 強 胃腸平滑肌 ↓ 膀胱逼尿肌 ↓ 膽管、輸尿管 弱 呼吸道、子宮 [用途] 解痙止痛（胃腸絞痛）.膽、腎絞痛時+哌替定 .膀胱刺激癥 [不良反應]便秘.小便困難*禁用于前列腺肥大,,4 、心臟[藥

66、理作用] （1）治療劑量（0.4 mg－0.6 mg） HR短暫減慢 （阻斷節(jié)后纖維M1受體） 較大d （1－2 mg） →HR↑（阻斷竇房結M2受體）（2）房室傳導加快,,[用途] 迷走神經過度興奮緩慢型 心律失常（如竇房阻滯、房室阻滯） [不良反應]心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,,5、血管與血壓[作用]治療量 無顯著影響較大劑量→ 擴血管 直接擴血管 T?→代償散熱[用途]感染性休克 *除外伴HR?

67、和T?者[不良反應] 皮膚潮紅、溫熱,,6、CNS 興奮與阻斷M2受體及促進突觸前膜ACh釋放有關[作用]影響不明顯 →興奮 →過度興奮→ 轉入抑制 [用途]解救有機磷中毒[不良反應] 興奮延腦、大腦 多言、譫妄、幻覺、定向障礙、運動失調、驚厥 →昏迷、呼吸麻痹,,山莨菪堿又稱654， 其人工合成品稱為654-2。 山莨菪堿 Anisodamine,,與Atropine比較： 1.對血管痙攣的解痙作

68、用選擇性相對較高 *用于感染性休克、內臟平滑肌痙攣 2.抑制腺體、擴瞳作用< Atropine 3.不易透過BBB,,東莨菪堿scopolamine抑制CNS作用強（鎮(zhèn)靜催眠）、欣快作用 1麻醉前給藥 （優(yōu)于阿托品） 2暈動病治療（與苯海拉明合用） 3妊娠嘔吐、放射病嘔吐 4抗帕金森病 （中樞抗膽堿作用）,第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、 半合成代用品,一、合成擴瞳藥后馬托品 Homatro